Saturs
Vēža pseidoprogresija vai acīmredzama vēža pasliktināšanās, kad tā faktiski uzlabojas, ir salīdzinoši jauna koncepcija vēža ārstēšanā. Izņemot smadzeņu vēža veidu, līdz imūnterapijas zāļu, piemēram, kontrolpunkta inhibitoru, ieviešanai sākotnēji attēlveidošanas pētījumos palielinājās audzēju lielums, tikai lai samazinātu izmēru (vai metastāžu skaitu) ) vēlāk.Pseidoprogresija ir svarīga, lai pareizi izprastu un pārvaldītu, jo tā jānošķir no patiesās progresijas. Ar patiesu progresēšanu kontrolpunktu inhibitoru turpināšana turpinātu terapiju, kas nav efektīva. Bet ir svarīgi turpināt kontrolpunkta inhibitorus ar pseidoprogresiju, jo audzēji galu galā reaģēs uz šīm zālēm, dažreiz ar dramatiskām un noturīgām reakcijām (ilgstoša vēža uzlabošanās).
Pārskats
Imūnterapijas zāļu ieviešana ir bijusi mainīga loma vēža ārstēšanā, taču tā ir radījusi jēdzienus, kas nav redzami (vismaz ne bieži) ar iepriekšējām ārstēšanas iespējām. Daži no tiem ietver:
- Izturīgas atbildes: "Noturīga reakcija" ir termins, kas norāda uz ilgstošu atbildes reakciju uz ārstēšanu. Vairākiem cilvēkiem (bet joprojām ir mazākumā) ar ļoti progresējošu vēzi audzēji ir labi kontrolēti un dažreiz pilnībā izzūd bez atgriešanās pazīmēm. Atšķirībā no tādām ārstēšanas metodēm kā ķīmijterapija, lietojot kontrolpunkta inhibitorus, ārstēšana var turpināt darboties arī pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas. Ir pat runāts, ka daži cilvēki, kuri tiek ārstēti ar šīm zālēm, var tikt izārstēti no 4. pakāpes vēža. Tas nav pārsteidzoši; ir bijuši reti spontānas vēža remisijas gadījumi, un šķiet, ka mehānisms ir līdzīgs imūnterapijas zāļu mehānismam.
- Hiperprogresija: Nelielai daļai cilvēku, saņemot kontrolpunkta inhibitorus, viņu vēzis ir pieaudzis ļoti strauji, nekā varētu sagaidīt, ja vēzis būtu progresējis savā tempā.
- Pseidoprogresija: Vēža pseidoprogresija attiecas uz audzēja lieluma vai metastāžu skaita palielināšanos attēlveidošanas testos, tas ir, nē vēža augšanas vai izplatīšanās dēļ.
Diemžēl, lai arī ir testi, kas var palīdzēt prognozēt, kurš vislabāk reaģēs uz šīm zālēm, pašlaik nav objektīvu veidu, kā prognozēt, kam var attīstīties hiperprogresija vai pseidoprogresija.
Pseidoprogresijas definīcijas
Nav vispārpieņemtas pseidoprogresijas definīcijas, un precīzā definīcija dažādos pētījumos atšķiras.
2019. gada pētījumā, kurā tika apskatīti cilvēki ar nesīkšūnu plaušu vēzi, pseidoprogresija tika diagnosticēta, ja pēc RECIST definētas progresēšanas radās atbildes reakcijas kritēriji cietajos audzējos (RECIST) definēta atbildes reakcija, samazinoties mērķtiecīgo bojājumu lielākajam diametram. vismaz 30% no progresēšanas noteikšanas brīža (nevis no sākotnējā līmeņa).
2018. gada pētījumā, kurā piedalījās cilvēki ar metastātisku melanomu, pseidoprogresija tika definēta kā audzēja sloga palielināšanās attēlveidošanā par 25% vai vairāk 12. nedēļā, kas vēlākos attēlveidošanas pētījumos netika apstiprināta kā progresējoša slimība.
Mehānisms
Pseidoprogresija var notikt vairāk nekā viena mehānisma dēļ:
Imūnā infiltrācija
Tiek uzskatīts, ka pseidoprogresiju bieži izraisa imūnās šūnas, kas infiltrējas un ieskauj audzēju, reaģējot uz imūnterapijas zālēm. Lai gan attēlveidošanas testos var šķist, ka audzēja izmērs palielinās, acīmredzamais pieaugums var būt tāpēc, ka attēlveidošanas testi atklāj abus audzējus un apkārtējās imūnās šūnas. Biopsijas paraugos, kas ņemti pseidoprogresijas laikā, faktiskais audzēja lielums faktiski var būt ievērojami samazinājies.
Kad attēlveidošanā ar pseidoprogresiju tiek novērotas jaunas metastāzes, domājams, ka mazas metastāzes (mikrometastāzes) bija jau pirms imūnterapijas uzsākšanas, taču apkārtējo imūnšūnu dēļ tās tagad ir pietiekami lielas, lai tās varētu redzēt attēlveidošanas pētījumos.
Kaut arī šī koncepcija ir mulsinoša, mēs jau agrāk esam redzējuši, kā imūnās šūnas var izraisīt "masu" citā vidē. Palielinātie limfmezgli vai "pietūkuši dziedzeri", kas bieži sastopami ar vīrusu infekcijām vai streptokoku kaklu, ir saistīti ar imūno šūnu uzkrāšanos mezglos.
Pseidoprogresijas jēdzienu var būt grūti izprast, jo tas liek mums domāt par audzējiem jaunā veidā. Iepriekš lielākā daļa diskusiju par vēzi koncentrējās tikai uz audzēju. Pašlaik mēs uzzinām, ka audzēja mikrovide- "normālajām" šūnām audzēja apkārtnē ir ļoti liela nozīme gan audzēja augšanā, gan reakcijā uz ārstēšanu. Tieši šī audzēja mikrovide, iespējams, ir atbildīga par konstatējumiem, kas vismaz dažos gadījumos novēroti ar pseidoprogresiju.
Novēlota atbilde
Izpratne par imūnterapijas zāļu (kontrolpunkta inhibitoru) darbību salīdzinājumā ar citām vēža ārstēšanas metodēm ir arī noderīga, aplūkojot reakciju uz šīm zālēm. Ārstēšana, piemēram, ķīmijterapija un starojums, gandrīz nekavējoties izraisa vēža šūnu nāvi, un reakcija var būt redzama ātri. Tā kā kontrolpunkta inhibitori darbojas, būtībā noņemot bremzes no paša organisma imūnsistēmas, var paiet ilgāks laiks, līdz šīs procedūras darbojas. Kad imūnās šūnas spēj atpazīt vēža šūnas, tām pirms vairošanās vēža šūnās ir jāpavairo, kā arī jāceļo, lai iefiltrētos audzējā. Šajā laikā audzējs var turpināt augt (novēlota reakcija) pirms atbildes reakcijas uz zālēm.
Kontrolpunkta inhibitori un pseidoprogresija
Ar imūnterapiju saistīta pseidoprogresija vispirms tika novērota cilvēkiem ar metastātisku melanomu, kuri tika ārstēti ar kontrolpunkta inhibitoru Yervoy (ipilimumabu). Kopš tā laika šī parādība ir novērota arī ar citām šīs kategorijas zālēm. Pastāv trīs kontrolpunktu inhibitoru apakškategorijas, kuras pašlaik FDA ir apstiprinājušas vēža ārstēšanai (lai arī ar dažādām indikācijām).
PD-1 inhibitori:
- Keitruda (pembrolizumabs)
- Opdivo (nivolumabs)
- Libtayo (cemiplimabs)
PD-L1 inhibitori:
- Tecentriq (atezolizumabs)
- Imfinzi (durvalumabs)
- Bavencio (avelumabs)
CTLA-4 inhibitors:
- Yervoy (ipilimumabs)
Glioblastoma (smadzeņu vēzis) un pseidoprogresija
Kaut arī šis raksts koncentrējas uz kontrolpunkta inhibitoriem un pseidoprogresiju, tas jau kādu laiku ir redzams ar glioblastomu (smadzeņu vēža veidu) un vēl jo vairāk ar jaunākām ārstēšanas metodēm. Cilvēkiem ar glioblastomu, kurus ārstē ar ķīmijterapijas zāļu Temodor (temozolomīda) un starojuma kombināciju, pseidoprogresijas biežums ir augsts. Tas atšķiras no pseidoprogresijas, kas apspriests turpmāk, ar to, ka pseidoprogresijas atšķiršanai no patiesās progresēšanas var izmantot tādus testus kā perfūzijas MRI.
Mērķtiecīgas terapijas un pseidoprogresija
Audzēju lieluma pieaugums, kam seko stabilizācija, ir novērots arī ar mērķterapijas zālēm, kas pazīstamas kā tirozīna kināzes inhibitori. Faktiski tas ir iemesls, kāpēc šīs zāles dažreiz tiek turpinātas, pat ja attēlveidošanas pētījumos šķiet, ka vēzis progresē. Ķīmijterapijas parasti ir šūnas iznīcinošas zāles, kuras vēža slimniekiem lieto nolūkā nogalināt galvenokārt vēža šūnas, bet neizbēgami arī dažas normālas šūnas. Mērķtiecīgas terapijas ir specifiskākas, jo tās ir paredzētas, lai sasniegtu konkrētu olbaltumvielu, kas parasti rodas vēža šūnas mutācijas rezultātā, un tāpēc sliktākās šūnas nogalina mērķtiecīgāk. Visbeidzot, imūnterapija atbrīvo paša ķermeņa aizsardzības šūnas cīņai pret vēzi, vairumā gadījumu arī specifiskākā veidā.
Vēži, par kuriem ir dokumentēta pseidoprogresija
Pseidoprogresija ir novērota ar vairākiem dažādiem vēža veidiem, kas ārstēti ar kontrolpunkta inhibitoriem, tostarp:
- Melanoma
- Nesīkšūnu plaušu vēzis
- Hodžkina limfoma
- Pūšļa vēzis (urotēlija karcinoma)
- Nieru vēzis (nieru šūnu karcinoma)
Saslimstība
Pseidoprogresijas biežumu ir nedaudz grūti definēt, jo nav vispārpieņemtas definīcijas, un pasākumi dažādos pētījumos atšķiras. Šķiet, ka dažādu vēža veidu sastopamība arī atšķiras.Vēl drošāk ir tas, ka, visticamāk, pseidoprogresijas rašanās un mūsu izpratne par šo parādību palielināsies, jo šīs zāles arvien biežāk lieto.
Melanoma
Imūnterapijā pseidoprogresijas biežums ir visaugstākais melanomas gadījumā, atkarībā no pētījuma rādītāji svārstās no 4% līdz 10%.
Plaušu vēzis
Liels 2019. gada pētījums, kas publicēts Krūškurvja onkoloģijas žurnāls pētīja reakcijas uz Opdivo (nivolumabu) cilvēkiem, kuri ārstēti no progresējoša nesīkšūnu plaušu vēža. Pētījumā 20% cilvēku reaģēja uz šo narkotiku, bet 53% piedzīvoja progresēšanu. Pseidoprogresijas ātrums bija 3%, un to visbiežāk novēroja agri (1 mēnesis), atbildes reakciju novēroja 3 mēnešus.
Atšķirīgs 2018. gada pētījums, kas publicēts JAMA Onkoloģija konstatēja, ka sastopamība ir 4,7%.
Citi vēži
Pseidoprogresija ir novērota retāk arī nieru vēža (nieru šūnu karcinoma) un urīnpūšļa vēža gadījumā (urotēlija karcinoma). Tā kā 2019. gadā pirmās imūnterapijas zāles tika apstiprinātas krūts vēža ārstēšanai, kādu laiku nebūs zināms, cik patiesā saslimstība ir ar šiem citiem vēža veidiem.
Kad tas notiek?
Pseidoprogresija visbiežāk notiek pirmajās nedēļās pēc sākotnējās imūnterapijas terapijas, taču tā novērota vēl 12 nedēļas pēc ārstēšanas uzsākšanas. Vidējais laiks līdz atbildei uz attēlveidošanas testiem (kad audzēja izmērs skenēšanas laikā sāk samazināties) ir 6 mēneši.
Diagnoze
Pirms imūnterapijas uzsākšanas ir grūti zināt, vai var rasties pseidoprogresija. Lai gan ir testi, kuriem ir zināma vērtība, lai prognozētu, kas var reaģēt uz šīm zālēm (piemēram, PD-L1 līmenis (ekspresija), audzēja mutācijas slogs, audzēja infiltrējošie limfocīti utt.), Šie testi nav saistīti ar līdz šim nav pseidoprogresijas.
Tāpēc parasti var rasties aizdomas par pseidoprogresijas diagnozi tikai tad, kad skenēšanas laikā tiek novērots audzēja lieluma pieaugums. Tajā laikā kļūst svarīgi mēģināt atšķirt pseidoprogresiju no patiesās audzēja progresēšanas; process, kas joprojām ir izaicinošs, neraugoties uz izstrādāto imūnsistēmas reakcijas kritēriju izstrādi.
Attēlu testi
Tiek uzskatīts, ka, tā kā PET skenēšana ir "funkcionāls tests" (tie nosaka audzēja vielmaiņas aktivitāti), nevis "strukturāls" tests (piemēram, CT vai MRI), PET skenēšana var palīdzēt atšķirt pseidoprogresiju no patiesās progresēšanas. Diemžēl imūnsistēmas šūnu infiltrācija audzējā un ap to var izraisīt paaugstinātu vielmaiņas aktivitāti, un PET skenēšanas rezultāti var atdarināt patiesu audzēja progresēšanu.
Dažos gadījumos attēlveidošanas testu izmaiņas var liecināt par patiesākas progresēšanas iespējamību. Jaunas metastāzes orgānos, kur metastāzes iepriekš nebija sastopamas (piemēram, smadzenēs, kaulos vai citos orgānos), palielina iespēju, ka izmaiņas atspoguļo patiesu progresēšanu. Tas nozīmē, ka nelielu metastāžu parādīšanās var būt saistīta ar imūnām šūnām, kas pulcējas ap metastāzes vietu, kas bija pirms ārstēšanas uzsākšanas, bet joprojām ir pārāk maza, lai to varētu noteikt ar pieejamajiem attēlveidošanas testiem.
Audu biopsijas rezultāti
Pseidoprogresijas laikā veiktā audzēja biopsija var parādīt limfocītu infiltrāciju audzējā. Tas nozīmē, ka biopsijas ir invazīvas un dažreiz ir ļoti grūti veikt atkarībā no audzēja atrašanās vietas.
Klīniskie simptomi
Ļoti svarīgs mainīgais, mēģinot atšķirt pseidoprogresiju un patieso progresēšanu, ir pacienta simptomi. Ja cilvēkam ir attēlveidošanas testi, kas parāda audzēja lieluma palielināšanos, bet ir stabili vai uzlabojas, tas, visticamāk, ir pseidoprogresija. Turpretī, ja audzējs palielinās un cilvēkam ir simptomu pasliktināšanās, jauni simptomi vai vispārēja veselības pasliktināšanās, visticamāk, tā ir patiesa progresēšana.
Pseidoprogresijas apstiprinājums
Ja ir aizdomas par pseidoprogresēšanu, parasti tiek veikti papildu skenējumi, taču nav vispārīgu vadlīniju par šo skenēšanas biežumu. Daži ārsti iesaka veikt skenēšanu četrās nedēļās vai astoņās nedēļās, taču tas var būt ilgāks par šo brīdi, pirms ir zināms, vai audzēja sloga pieaugums ir saistīts ar pseidoprogresiju vai patiesu progresēšanu.
Cirkulējošā audzēja DNS (ctDNS)
Nākotnē cirkulējošā audzēja DNS, kas konstatēta asins paraugos (šķidros biopsijas paraugos), var būt noderīga, lai atšķirtu pseidoprogresiju no patiesās progresijas, vismaz ar dažiem vēža veidiem.
2018. gadā publicētais pētījums, kas publicēts JAMA Onkoloģija atklāja, ka ctDNS mērīšana var droši atšķirt pseidoprogresiju no patiesās progresijas cilvēkiem ar metastātisku melanomu, kuri tika ārstēti ar kontrolpunkta inhibitoriem. Ar pseidoprogresiju varētu sagaidīt, ka cirkulējošā audzēja DNS daudzums (DNS gabali no audzēja asinsritē) samazināsies, turpretī tas sagaidāms, ka patiesajā progresijā tas palielināsies (ja audzējs patiešām pieaugs un pasliktināsies). Pētījumā atklājās, ka ctDNS bija ļoti jutīga (90%), jo ļoti maz cilvēkiem, kuriem bija patiesa progresēšana, bija labvēlīgs ctDNS profils. Tāpat tika konstatēts, ka ctDNS ir ļoti jutīga (100%), jo visiem cilvēkiem, kuriem bija pseidoprogresija, bija labvēlīgs ctDNS profils.
CtDNS mērīšana bija piemērojama tikai tiem, kuriem bija identificējamas audzēja mutācijas (70% no tiem, kuriem ir melanoma), un maz ticams (vienalga, ka šobrīd), ir laba metode, lai novērtētu pseidoprogresiju cilvēkiem ar audzējiem, kuriem nav ir identificējamas mutācijas.
Diferenciāldiagnoze
Ja attēlveidošanas pētījumos tiek novērota progresēšana, ir svarīgi mēģināt atšķirt, vai tas notiek patiesas progresēšanas, hiperprogresijas, imūnterapijas zāļu blakusparādības vai pseidoprogresijas dēļ. Pašlaik attēlveidošanas filmās nav asins analīzes vai pazīmes, kas būtu noderīgas šo atšķirību izdarīšanai. Pseidoprogresijas diferenciāldiagnoze ietver:
- Patiesa progresēšana: Patiesa progresēšana nozīmē, ka audzējs turpina augt, neskatoties uz imūnterapijas lietošanu, ar augšanu, kas ir līdzīga tai, kas būtu sagaidāma, ja netiktu veikta ārstēšana.
- Hiperprogresija: Nelielam skaitam cilvēku, kuriem tiek ievadīti kontrolpunkta inhibitori, audzējs var izaugt ātrāk nekā varētu sagaidīt, ja netiktu veikta ārstēšana. Hiperprogresijai nav vispārpieņemtas definīcijas, taču pētījumos izmantotie pasākumi ietver laiku līdz ārstēšanas neveiksmei, kas ir mazāka par diviem mēnešiem, audzēja sloga pieaugumu vismaz par 50% salīdzinājumā ar iepriekšējo ārstēšanu vai vairāk nekā divreiz lielāks tempu vai progresēšanas ātrums.
- Intersticiāla plaušu slimība: Imūnterapija dažkārt var izraisīt intersticiālu plaušu slimību nelabvēlīgu efektu. Sākumā konstatējumus var būt grūti atšķirt no plaušu audzēja (vai plaušu metastāzēm), kas aug.
Lēmumu pieņemšana
Nav īpašu vadlīniju par to, kā tuvoties iespējamai pseidoprogresijai, bet tā vietā katrai personai ir jānosver izmaiņas attēlveidošanā, klīniskajos simptomos un citos atklājumos. Kaut arī agrāk nebija ātras atbildes uz ārstēšanu, bieži tika secināts, ka ārstēšana bija neefektīva, ar imūnterapijas zālēm ir svarīgi nepārtraukt ārstēšanu, kas varētu izrādīties efektīva; dažreiz ar atbildēm, kas iepriekš reti tika novērotas progresējoša vēža ārstēšanā.
Pārvaldība / ārstēšana
Audzēja (vai metastāžu) vadība, kas, šķiet, palielinās pēc attēlveidošanas pētījumiem, ir atkarīga no rūpīga klīniskā vērtējuma, un tā ir jāpielāgo katram cilvēkam.
Ja ir aizdomas par pseidoprogresēšanu, bet pacients ir stabils, imūnterapiju parasti turpina, bet rūpīgi veicot attēlveidošanas testus. Pašlaik nav noteikta protokola, taču daudzi ārsti pārbaudīs skenēšanu pēc četrām nedēļām līdz astoņām nedēļām. Tas nozīmē, ka dažos gadījumos reakcija uz ārstēšanu nav novērota tik ilgi, kamēr 12 nedēļas bija pseidoprogresija.
Prognoze
Cilvēkiem, kuriem ir pseidoprogresija, noteikti veicas labāk nekā tiem, kuriem ir patiesa progresēšana, taču daudzi cilvēki brīnās par pseidoprogresijas slimnieku rezultātiem, salīdzinot ar cilvēkiem, kuri uzreiz reaģē uz šīm zālēm. Kopumā cilvēkiem, kuriem ir pseidoprogresija, parasti ir līdzīgi rezultāti kā tiem, kuriem nav pseidoprogresijas.
2016. gada pētījumā, kurā tika apskatīti cilvēki ar dažādu progresējošu vēzi, tostarp melanomu, nesīkšūnu plaušu vēzi, sīkšūnu plaušu vēzi un krūts vēzi, kas ārstēti ar kontrolpunkta inhibitoriem, tika konstatēts, ka pseidoprogresija ir salīdzinoši reta parādība, taču norāda uz lielu varbūtību, ka cilvēki izdzīvos vairāk nekā vienu gadu.
Tikt galā
Kaut arī progresējošu vēža veidu, piemēram, plaušu vēža un melanomas ārstēšana pēdējos gados ir ievērojami uzlabojusies, tās ir radījušas arī gaidīšanas trauksmi. Bieži vien sākotnējā šo vēža pārbaude ietver nākamās paaudzes sekvencēšanu, testēšanu, kas var nedot rezultātus divas līdz četras nedēļas. Šis gaidīšanas laiks, lai arī ilgs, ir svarīgs, lai pareizi ārstētu slimību. Piemēram, cilvēkiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, kuriem ir gēnu mutācijas un citas audzēja genomas izmaiņas, parasti labāk palīdz mērķtiecīgas terapijas, un imūnterapija var radīt vairāk kaitējuma nekā laba.
Citādā veidā gaidīšana, lai redzētu, vai audzēja lieluma palielināšanās skenēšanas laikā ir pseidoprogresija vai nē, var sagraut sirdi, jo cilvēkiem rodas jautājums, vai viņu saņemtā ārstēšana vispār kaut ko dara. Tas, ka jau esat iepazinies ar trauksmi, kas saistīta ar skenēšanas rezultātu gaidīšanu (skenēšanas trauksme), var būt izaicinājums.
Trauksmei nav vienkāršs risinājums, taču saziņa ar citiem, it īpaši tiem, kuri ir saskārušies ar līdzīgu gaidīšanas spēli, var būt nenovērtējama. Dažu cilvēku kopienā var būt atbalsta grupas, taču tiešsaistes vēža atbalsta kopienas ļauj cilvēkiem sazināties ar citiem, kuriem 24/7 ir ļoti līdzīgs ceļojums.
Arī draugiem un ģimenei trauksme var būt intensīva, un jūs varat atrast sev mēģinājumus izglītot tuviniekus par to, kāpēc gaidīšana ir svarīga. Cerams, ka, tā kā šīs jaunākās terapijas kļūst sabiedrībai labāk zināmas, vēsturiskais uzskats, ka ārstēšana jāsāk nekavējoties un, ja ārstēšana nedarbojas nekavējoties, tā jāpārtrauc, tiks aizstāta ar izpratni par to, kāpēc tas tagad ir mainījies.