Kas ir tripleta terapija BRAF mutācijām?

Saturs

• Mērķtiecīgas terapijas un imūnterapijas apvienošana
• Mērķtiecīga terapija (BRAF inhibitors un MEK inhibitors)
• Imūnterapija
• Mērķtiecīgas terapijas un imūnterapijas salīdzināšanas izaicinājumi
• Trīskāršā terapija
• Izmanto

Trīsvietīga terapija vai trīskārša mērķterapija metastātiskai melanomai ar BRAF mutāciju ir nesena pieeja, kas izmanto slimības mērķtiecīgās terapijas un imūnterapijas sasniegumus.

Kaut gan mērķtiecīgai terapijai (BRAF un MEK inhibitori), gan imūnterapijai (kontrolpunkta inhibitori) ir ievērojami uzlabojusies izdzīvošana, katrai pieejai ir plusi un mīnusi, kas jāņem vērā, izvēloties ārstēšanu.

BRAF mutācijas vēža gadījumā

Mērķtiecīgas terapijas un imūnterapijas apvienošana

Trīskāršā terapija vai divu mērķterapijas zāļu apvienošana ar imūnterapijas zālēm melanomas gadījumā ir potenciāla atbilde uz ļoti izaicinošu lēmumu, ar kuru cilvēkiem jāsaskaras, diagnosticējot metastātisku vai lokāli progresējošu neoperējamu melanomu.

Šie divi salīdzinoši jaunie sasniegumi melanomas ārstēšanā ir ievērojami pagarinājuši izdzīvošanu, taču abiem ir savas priekšrocības un trūkumi.

Agrīnie pētījumi, kuru mērķis bija apvienot abas pieejas, bija neveiksmīgi (bija pārāk daudz blakusparādību), taču četri nesenie klīniskie pētījumi tagad ir parādījuši, ka kombinācija var uzlabot rezultātus vairāk nekā vienā no pieejām atsevišķi un ar pārvaldāmām blakusparādībām.

Pirms apspriest potenciālos ieguvumus un riskus, kas saistīti ar mērķterapijas apvienošanu ar melanomas imūnterapijas zālēm, ir lietderīgi aplūkot šīs divas pieejas atsevišķi attiecībā uz to pašu ieguvumi un riski.

Daudziem cilvēkiem joprojām ir jāizdara izvēle starp šīm ārstēšanas metodēm, un pat tiem, kas izvēlas kombinēto terapiju, ir noderīgi zināt atsevišķu zāļu priekšrocības un riskus.

Mērķtiecīga terapija (BRAF inhibitors un MEK inhibitors)

Kaut arī dažiem vēža veidiem ir daudz ģenētisku izmaiņu, kas "virza" audzēja augšanu, dažiem vēža veidiem ir specifiskas gēnu mutācijas vai citas genomu izmaiņas, kas galvenokārt ir atbildīgas par audzēja augšanu. Gēni kodē olbaltumvielas, un šie proteīni, savukārt, kaut kādā veidā darbojas kā signāli, kas veicina audzēja augšanu.

Zāles, kas vērstas uz šiem specifiskajiem olbaltumvielām vai vēža augšanas ceļiem, tiek sauktas par mērķtiecīgām terapijām, un, tā kā tās traucē ceļu, kas izraisa vēža augšanu, tās bieži var (vismaz uz laiku) apturēt tā augšanu.

Tā kā mērķtiecīgas terapijas ir vērstas uz noteiktiem ceļiem, tās mēdz darboties lielam skaitam cilvēku, kuriem ir audzēji, kas satur noteiktu mutāciju. Šī mehānisma dēļ viņiem parasti ir mazāk blakusparādību nekā tādām ārstēšanas metodēm kā ķīmijterapija.

Mērķtiecīga terapija cilvēkiem ar BRAF V600 pozitīvu melanomu ietver gan BRAF inhibitora, gan MEK inhibitora lietošanu. Lai gan lielākajai daļai cilvēku attīstās rezistence, kombinācijas laikā laiks, līdz rezistence attīstās, ir ilgāks. Tas šķiet pretrunīgi, taču blakusparādību biežums cilvēkiem, kuri saņem divu inhibitoru kombināciju, nevis tikai BRAF inhibitoru, faktiski ir mazāks.

Mērķtiecīgas terapijas zāles palēnina vai aptur vēža augšanu, bet neārstē (ar retiem izņēmumiem) vēzi. Ja zāles tiek pārtrauktas, vēzis atkal sāk augt.

Priekšrocības un trūkumi

Mērķtiecīgas terapijas nepārprotama priekšrocība salīdzinājumā ar imūnterapiju (kad jāizdara izvēle starp abām) ir tā, ka mērķtiecīga terapija darbojas lielākajai daļai cilvēku.

Mērķtiecīgas terapijas lielākais trūkums ir tas, ka laika gaitā rezistence attīstās (parasti deviņu mēnešu līdz 12 mēnešu laikā pēc zāļu lietošanas sākuma). Atšķirībā no imūnterapijas, zāles ir jāturpina ilgtermiņā, lai tās būtu efektīvas, un tas var maksāt ļoti dārgi.

Daži nesenie pētījumi liecina, ka dažreiz ir iespējamas ilgstošas ​​reakcijas (ilgtermiņa atbildes reakcijas) tikai ar mērķtiecīgu terapiju. Tas nozīmē, ka 2020. gada pētījumā atzīmēts, ka līdz 20% cilvēku ir ilgstošas ​​reakcijas (atbildes reakcijas ilgst vairāk nekā piecus gadus) ar šīm zālēm.

2019. gada pētījums par Tafinlāra (dabrafeniba) un Mekinista (trametiniba) kombināciju piecu gadu periodā. Tā atklāja, ka aptuveni vienai trešdaļai cilvēku ar BRAF V600E vai V600K mutāciju bija ilgtermiņa ieguvums no šīm zālēm.

Lai pārvarētu šo pretestību, pētnieki ir meklējuši gan iespēju pievienot imūnterapijas zāles (zemāk), gan bloķēt citas ceļa zonas.

Mērķtiecīgas terapijas zāles

Ir vairāki dažādi BRAF un MEK inhibitori, un tas var būt mulsinošs, aplūkojot iespējamās kombinācijas iespējas.

Pašlaik pieejamie BRAF inhibitori ietver:

• Zelboraf (vemurafenibs): Šīs bija pirmās zāles, kas tika apstiprinātas 2011. gadā BRAF V600E mutācijām.
• Tafinlar (dabrafenibs): Tafinlar tika apstiprināts (kombinācijā ar Mekinist) 2013. gadā gan V600 E, gan V600K mutācijām.
• Braftovi (enkorafenibs)

MEK inhibitori ietver:

• Mekinists (trametinibs)
• Cotellic (kobimetinibs)
• Mektovi (binimetinibs)

Imūnterapija

Imūnterapija ir pieeja vēzim, kas vēža ārstēšanai izmanto vai nu imūnsistēmu, vai imūnsistēmas principus.

Ir daudz veidu imūnterapijas, kontrolpunktu inhibitori ir tā kategorija, kuru pašlaik lieto melanomas ārstēšanai. Šīs zāles darbojas, būtībā "noņemot bremzes" mūsu pašu imūnsistēmai, lai tās varētu cīnīties ar vēža šūnām. Mūsu imūnsistēma zina, kā cīnīties ar vēzi, taču vēzis ir atradis veidus, kā "paslēpties" no imūnsistēmas, dažreiz piesaistot normālas ķermeņa šūnas (audzēja mikrovidi), lai palīdzētu.

Priekšrocības un trūkumi

Kontrolpunkta inhibitoru priekšrocība salīdzinājumā ar mērķtiecīgu terapiju ir iespēja, ka personai būs ilgstoša / ilgstoša reakcija uz medikamentiem (to sauc par noturīgu reakciju). Neskatoties uz to, ka ārstēšana nav sinonīms, izturīga reakcija nozīmē, ka dažiem cilvēkiem vēža augšana tiks kontrolēta ilgu laiku; varbūt daudzus gadus.

Turklāt, atšķirībā no vairuma vēža ārstēšanas veidu, ieguvums var turpināties ilgi pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas (lai gan, kad zāles jāpārtrauc, joprojām nav skaidrs). Teorētiski tas varētu būt lētāks ilgtermiņā. Ir arī potenciāls, lai gan ir pāragri zināt, ka dažus cilvēkus, kuri tiek ārstēti ar šīm zālēm, varētu izārstēt. Iemesls ir tāds, ka šīs zāles var izraisīt ķermeņa imūnreakciju pret vēzi, kas turpinās ilgi pēc zāļu izņemšanas.

Galvenais trūkums ir tas, ka mazāk cilvēku reaģē uz imūnterapiju (kontrolpunkta inhibitori).

Imūnterapijas zāles

Daži kontrolpunkta inhibitori, kas izmantoti kopā ar melanomu, ir:

• Imfinzi (atezolizumabs)
• Yervoy (ipilimumabs)
• Keitruda (pembrolizumabs)
• Opdivo (nivolumabs)
• PDR-001 (spartalizumabs)

Mērķtiecīgas terapijas un imūnterapijas salīdzināšanas izaicinājumi

Ir svarīgi atzīmēt, ka ir grūti salīdzināt pētījumus par mērķtiecīgu terapiju tikai ar imūnterapiju. Pētījumos, kuros aplūkota imūnterapijas zāļu ietekme uz melanomu, bieži vien tiek aplūkoti visi šie medikamenti, neatkarīgi no tā, vai viņiem ir BRAF mutācija. Pētījumos par mērķtiecīgu terapiju tiek iekļauti tikai cilvēki, kuriem ir audzēji ar BRAF mutācijām.

Tā kā melanomām, kas satur BRAF mutācijas, parasti ir atšķirīga prognoze nekā tām, kuru nav, šos pētījumus nevar tieši salīdzināt.

Vai vēzis kādreiz tiks izārstēts?

Trīskāršā terapija

Kaut arī agrīni mēģinājumi apvienot šīs divas terapijas formas bija neveiksmīgi (pārāk daudz blakusparādību), jaunākie pētījumi atklāja, ka kombinācija dažkārt var uzlabot izdzīvošanu ar saprātīgām blakusparādībām.

Jāatzīmē četri atsevišķi klīniskie pētījumi, izmantojot dažādas kombinācijas:

• Klīniskais pētījums ar Imfinzi, Zelboraf, un Cotellic. Tajā bija iekļauti 39 pacienti.
• Klīniskais pētījums ar spartalizumabs, Tafinlars,un Mekinists. Tajā bija iekļauti 36 pacienti.
• Klīniskais pētījums ar Keitruda, Tafinlars,un Mekinists. Tajā bija uzņemti 15 cilvēki.
• Klīniskajā pētījumā (pēc iepriekš minētā pētījuma) piedalījās divas grupas. Lietots viens Keitruda, Tafinlars, un Mekinists un otrs saņēma Tafinlars, Mekinistsun placebo (60 cilvēki).

Kopumā atbildes reakcijas rādītāji (no 63% līdz 75%), lietojot kombinētu ārstēšanu, bija augstāki, nekā varētu sagaidīt tikai ar imūnterapiju. Atbildes reakcijas rādītāji dažādos pētījumos ir bijuši atšķirīgi, taču parasti tie ir aptuveni 75%, lietojot mērķtiecīgu terapiju, un 33% līdz 40%, lietojot imūnterapiju.

Vidējais atbildes reakcijas ilgums (cik ilga atbildes reakcija ilga) bija ilgāks, nekā parasti novēroja, izmantojot tikai mērķtiecīgu terapiju vai imūnterapiju, un ievērojamam skaitam cilvēku bija ilgstoša atbildes reakcija, kas turpinājās pētījuma publicēšanas laikā.

Piemēram, vienā pētījumā objektīvās atbildes reakcijas līmenis bija 71,8%, vidējais atbildes ilgums bija 17,4 mēneši, un 39,3% cilvēku turpināja reaģēt uz zālēm, kad pētījums tika publicēts (pētījums turpinās kā III fāzes pētījums). .

Pētījumā, kurā salīdzināja kombinēto terapiju ar mērķterapiju un placebo, tika iegūti labāki rezultāti. Vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas bija aptuveni sešus mēnešus garāka.

Mehānisms

Tā vietā, lai vienkārši būtu ieguvums no vairākām zālēm, tiek uzskatīts, ka šo terapiju apvienošana varētu būt sinerģiska.

Piemēram, mērķterapija var palīdzēt novērst vēža izplatīšanos, savukārt imūnterapijas zāles stimulē imūnsistēmu, lai uzbruktu esošajām vēža šūnām. Ir daži pierādījumi, ka tas tā ir, ja audzējiem cilvēkiem, kuri saņēma trīskāršu terapiju, audzējos vidēji ir vairāk T šūnu (BRAF inhibitori var palielināt imūnterapijas laikā primāro T šūnu spēju iekļūt audzējā).

Šeit ir arī mehānismi, kas detalizēti jāaplūko, piemēram, kā kombinācija var ietekmēt audzēja apkārtni (audzēja mikrovidi) un imūno uzraudzību.

Izmanto

Trīskāršā terapija joprojām ir pētnieciska, lai gan aktīvi klīniskie pētījumi turpinās, un lietošana tuvākajā nākotnē var kļūt daudz plašāka.

Trīskāršā terapija ir paredzēta cilvēkiem ar metastātisku vai nerezecējamu (lokāli progresējošu) melanomu, un, visticamāk, tā tiks apstiprināta kā pirmās līnijas terapija. To vajadzētu lietot tikai cilvēkiem, kuriem ir BRAF pozitīva melanoma (aptuveni 50% cilvēku ar metastātisku melanomu), jo BRAF inhibitori faktiski var palielināt tādu audzēju augšanu, kuriem nav BRAF mutāciju.

Īpašos tripletu terapijas klīniskajos pētījumos bieži vien ir īpašas prasības, kas jāievēro, lai piedalītos, piemēram, vispārēja veselība (ar labu darba stāvokli) un citas.

Testēšana

BRAF mutāciju pārbaudi var veikt vai nu ar audu paraugu (no biopsijas), vai ar asins paraugu (šķidra biopsija). Katrai metodei ir priekšrocības un trūkumi, un dažos gadījumos onkologi iesaka pārbaudīt abus, ja iespējams.

Ir divi jēdzieni, kas bieži vien mulsina cilvēkus, kuri apsver mērķtiecīgu terapiju. Viens no tiem ir neviendabīgums jeb tas, kā audzēji dažādos reģionos var atšķirties. Piemēram, melanoma var būt BRAF pozitīva vienā reģionā un negatīva citā.

Vēl viens izaicinošs jēdziens ir nesaskaņas jeb tas, kā audzēji laika gaitā var mainīties. Audzējs, kas sākotnēji ir BRAF negatīvs, progresējot vai izplatoties, var kļūt par BRAF pozitīvu. Vēži nepārtraukti mainās un attīstās jaunas mutācijas, ieskaitot tādas, kas veicina vēža augšanu.

Pirms Triplet Therapy lietošanas

Pirms izmantot trīskāršu terapiju, ir svarīgi saprast gan iespējamos riskus, gan ieguvumus jums kā indivīdam. Klīniskajos pētījumos un ar nesen apstiprinātām zālēm jums arī jāsaprot, ka retas vai retas terapijas blakusparādības, iespējams, vēl nav novērotas. Pēcreģistrācijas zāļu uzraudzība dažkārt atklāj nelabvēlīgu ietekmi, kas iepriekš nebija redzama vai prognozēta.

Narkotikas un devas

Zāļu devas un shēma mainīsies atkarībā no konkrētās izmantoto zāļu kombinācijas. Kā atzīmēts, tiek vērtētas vairākas dažādas BRAF / MEK inhibitoru un imūnterapijas zāļu kombinācijas.

BRAF un MEK inhibitorus lieto iekšķīgi, visbiežāk lietotās zāles lieto divas reizes dienā tukšā dūšā. Ir svarīgi runāt ar savu ārstu par to, kā rīkoties, ja nejauši aizmirstat devu. Kontrolpunkta inhibitorus intravenozi ievada infūzijas centrā.

Blakus efekti

Īpašās blakusparādības, kuras jūs varētu sagaidīt, būs atšķirīgas atkarībā no konkrētajām zālēm, kuras esat izrakstījis.

• Blakusparādības BRAF / MEK inhibitoriem ir ādas sabiezēšana un izsitumi, caureja, drudzis, drebuļi, locītavu sāpes un nogurums.
• Kontrolpunkta inhibitoru visbiežāk novērotās blakusparādības ir iekaisums (plaušās, ādā, kuņģa-zarnu traktā un citur) un endokrīnās problēmas (piemēram, hipotireoze).

Nedaudz pārsteidzoši, ka BRAF inhibitora un MEK inhibitora kombinācijai ir tendence izraisīt mazāk blakusparādību nekā viens no medikamentiem, ko lieto atsevišķi

Brīdinājumi un mijiedarbība

Vecākiem cilvēkiem BRAF inhibitoru blakusparādību risks ir palielināts, un cilvēki, kas vecāki par 75 gadiem, ir ļoti rūpīgi jāuzrauga.

BRAF inhibitorus nedrīkst lietot cilvēki, kuriem ir audzēji, kas nesatur BRAF mutācijas, jo šīs zāles faktiski var izraisīt vēža straujāku augšanu.

Vārds no Verywell

Ievērojams progress ir panākts metastātiskas melanomas ārstēšanā gan ar mērķtiecīgu terapiju, gan ar imūnterapiju, un tagad šo ārstēšanas veidu kombinācijas liecina par vēl lielāku izdzīvošanas uzlabošanos. Tomēr, ārstējoties ātri to mainot, var būt sarežģīti atrast atjauninātu informāciju, kas palīdzēs jums pieņemt lēmumus.

Ir svarīgi uzdot daudz jautājumu. Var būt noderīgi iegūt otru atzinumu vēža centrā, kurā ir tikai melanomas specializēti ārsti. Saziņa ar metastātiskas melanomas vēža kopienu tiešsaistē var būt arī nenovērtējama, un tas ir atbalsta avots, pat ja jūs uzzināt jaunāko informāciju par savu slimību.