Saturs
RNS interferences (RNAi) terapija ir biotehnoloģijas veids, kas vērsts uz gēniem un maina tos. Tas tiek pētīts, lai ārstētu virkni dažādu slimību, tostarp vēzi. 2018. gada augustā FDA apstiprināja pirmās RNAi terapijas zāles, ko sauc par Onpattro, lietošanai pacientiem ar retu slimību, ko sauc par iedzimtu transtiretīna mediētu amiloidozi (hATTR amiloidozi). hATTR raksturo patoloģiska olbaltumvielu uzkrāšanās orgānos un audos, kas galu galā var izraisīt ekstremitāšu sensācijas zudumu.Priekšvēsture
RNAi terapija tiek veidota, izmantojot procesu, kas dabiski notiek ķermeņa šūnās ģenētiskā līmenī. Ir divi galvenie gēnu komponenti: dezoksiribonukleīnskābe (DNS) un ribonukleīnskābe (RNS). Lielākā daļa cilvēku ir dzirdējuši par DNS un atpazītu tā klasisko dubultās vai divkāršās spirāles izskatu, taču viņiem, iespējams, nav pazīstama parasti viengabala RNS.
Kaut arī DNS nozīme ir pazīstama jau daudzus gadu desmitus, mēs labāk pēdējos gados esam sākuši labāk izprast RNS lomu.
DNS un RNS darbojas kopā, lai noteiktu cilvēka gēnu darbību. Gēni ir atbildīgi par visu, sākot no cilvēka acu krāsas noteikšanas līdz ieguldījumam viņu dzīves laikā noteiktās slimībās. Dažos gadījumos gēni ir patogēni, kas nozīmē, ka tie var izraisīt cilvēku piedzimšanu ar tādu stāvokli vai attīstību vēlāk dzīvē. Ģenētiskā informācija ir atrodama DNS.
Papildus tam, ka RNS ir DNS glabātās ģenētiskās informācijas "sūtnis", RNS var kontrolēt arī to, kā vai pat tad, ja tiek nosūtīta noteikta informācija. Mazāka RNS, ko sauc par mikro-RNS vai miRNS, kontrolē daudz to, kas notiek šūnās. Cits RNS veids, ko sauc par kurjera RNS vai mRNS, var izslēgt signālu noteiktam gēnam. To sauc par šī gēna ekspresijas "apklusināšanu".
Papildus kurjera RNS pētnieki ir atraduši arī citus RNS veidus. Daži veidi var ieslēgt vai "paaugstināt" norādījumus noteiktu olbaltumvielu radīšanai vai mainīt instrukciju nosūtīšanas veidu un laiku.
Kad RNS apklusina vai izslēdz gēnu, to sauc par traucējumu. Tāpēc pētnieki, kas izstrādā biotehnoloģiju, kas izmanto dabiski notiekošo šūnu procesu, to nosauca par RNS traucējumu jeb RNAi terapiju.
RNAi terapija joprojām ir salīdzinoši jauna biotehnoloģija. Nepilnu desmit gadu laikā pēc raksta publicēšanas par metodes izmantošanu tārpiem zinātnieku komanda, kurai piešķirta tehnoloģija, ieguva 2006. gada Nobela prēmiju medicīnā.
Gadu laikā, kopš pētnieki visā pasaulē ir izpētījuši RNAi izmantošanas iespējas cilvēkiem. Mērķis ir izstrādāt terapiju, ko var izmantot, lai mērķētu uz noteiktiem gēniem, kas izraisa vai veicina veselības stāvokli. Lai gan jau ir gēnu terapijas metodes, kuras var izmantot šādā veidā, RNS lomas izmantošana ļauj atvērt specifiskāku ārstēšanu.
Kā tas strādā
Kaut arī DNS ir slavena ar divkāršu virkni, RNS gandrīz vienmēr ir viena virkne. Kad RNS ir divi pavedieni, tas gandrīz vienmēr ir vīruss. Kad ķermenis atklāj vīrusu, imūnsistēma mēģinās to iznīcināt.
Pētnieki pēta, kas notiek, ja šūnās tiek ievietots cita veida RNS, kas pazīstams kā mazs traucējošs RNS (siRNS). Teorētiski šī metode nodrošinātu tiešu un efektīvu veidu, kā kontrolēt gēnus. Praksē tas izrādījās sarežģītāk. Viena no galvenajām problēmām, ar ko pētnieki ir saskārušies, ir izmainītas, divvirzienu RNS nonākšana šūnās. Ķermenis domā, ka divvirzienu RNS ir vīruss, tāpēc tas sāk uzbrukumu.
Imūnā atbilde ne tikai neļauj RNS veikt savu darbu, bet arī var izraisīt nevēlamas blakusparādības.
Iespējamie ieguvumi
Pētnieki joprojām atklāj potenciālos RNAi terapijas izmantošanas veidus. Lielākā daļa tā lietojumu ir vērsti uz slimību ārstēšanu, īpaši uz tām, kuras ir reti vai grūti ārstējamas, piemēram, vēzis.
Zinātnieki arī var izmantot šo metodi, lai uzzinātu vairāk par šūnu darbību un padziļinātu izpratni par cilvēka ģenētiku. Pētnieki var izmantot pat RNAi savienošanas paņēmienus, lai pētītu augus un eksperimentētu ar inženierijas vajadzībām paredzētām kultūrām. Vēl viena zinātnieku cerība ir vakcīnu izstrāde, jo RNAi terapija nodrošinātu iespēju strādāt ar specifiskiem patogēniem, piemēram, noteiktu vīrusa celmu.
Trūkumi
RNAi terapija sola vairākus lietojumus, taču tā arī rada ievērojamas problēmas. Piemēram, lai gan terapija var būt īpaši paredzēta, lai ietekmētu tikai noteiktus gēnus, ja ārstēšana "neatstāj atzīmi", var rasties toksiska imūnā atbilde.
Vēl viens ierobežojums ir tāds, ka RNAi terapija ir laba, lai izslēgtu gēnus, kas rada problēmas, taču tas nav vienīgais iemesls, kāpēc kādam var būt ģenētisks stāvoklis. Dažos gadījumos problēma ir tā, ka gēns netiek izslēgts, kad tam vajadzētu būt vai ir nepietiekams. Pati RNS var ieslēgt un izslēgt gēnus. Kad pētnieki izmantos šo spēju, RNAi terapijas iespējas paplašināsies.
Onpattro
2018. gadā FDA apstiprināja zāles, ko sauc par patisirānu, lai tās pārdotu ar zīmolu Onpattro. Izmantojot nelielu traucējošu ribonukleīnskābes terapiju (siRNA), Onpattro ir pirmā no jaunajām zāļu grupām, kuras apstiprinājusi FDA. Tas ir arī pirmais apstiprinātais ārstēšanas veids pacientiem ar retu ģenētisku stāvokli, ko sauc par iedzimtu transtiretīna mediētu amiloidozi (hATTR).
Tiek uzskatīts, ka aptuveni 50 000 cilvēku visā pasaulē ir hATTR. Šis stāvoklis ietekmē vairākas ķermeņa daļas, ieskaitot kuņģa-zarnu trakta sistēmu, sirds un asinsvadu sistēmu un nervu sistēmu. Ģenētiskās mutācijas dēļ olbaltumvielas, ko ražo aknas, ko sauc par transtiretīnu (TTR), nedarbojas pareizi. Cilvēkiem ar hATTR rodas simptomi, jo šī olbaltumviela uzkrājas dažādās ķermeņa daļās.
Kad TTR uzkrāšanās ietekmē citas ķermeņa sistēmas, cilvēkiem ar hATTR rodas virkne simptomu, tostarp kuņģa-zarnu trakta problēmas, piemēram, caureja, aizcietējums un slikta dūša, vai neiroloģiski simptomi, kas var šķist līdzīgi insultam vai demencei. Var rasties arī sirds simptomi, piemēram, sirdsklauves un priekškambaru mirdzēšana.
Neliels skaits pieaugušo pacientu ar hATTR varēs lietot Onpattro īpaši nervu slimības (polineuropātijas) ārstēšanai, kas rodas TTR uzkrāšanās dēļ nervu sistēmā.
Polineuropātijas simptomi parasti jūtami rokās un kājās.
Onpattro tiek ievadīts ķermenī un nonāk tieši aknās, kur tas izslēdz kaitīgo olbaltumvielu ražošanu. Palēninot vai apturot olbaltumvielu uzkrāšanos perifēros nervos, mērķis ir samazināt simptomus (piemēram, tirpšanu vai vājumu), kas rodas tā rezultātā.
Pārbaudot šo narkotiku, pacienti, kuriem tika ievadīts Onpattro, pamanīja simptomu uzlabošanos, salīdzinot ar tiem, kuriem tika ievadīts placebo (bez medikamentiem). Daži pacienti ziņoja par blakusparādībām, kas saistītas ar infūzijas terapijas saņemšanu, ieskaitot pietvīkumu, sliktu dūšu un galvassāpes.
Sākot ar 2019. gada sākumu, Onpattro ražotājs Alnylam izstrādā papildu zāles, izmantojot RNAi terapiju, kuras, viņuprāt, saņems arī FDA apstiprinājumu.