Saturs
- Agrīnās izpētes izaicinājumi un ierobežojumi
- Terapeitisko vakcīnu pieaugums
- Kāda ir HIV vakcīnu pētījumu nākotne?
- Vai vakcīnu izpēte ir vērts iztērēt miljardus?
Tagad, vairāk nekā 35 gadus pēc epidēmijas, mums vēl nav jāredz kaut kas, kas tuvotos dzīvotspējīgam kandidātam, vai nu lai novērstu vīrusu pārnešanu, vai arī nodrošinātu cilvēkiem ar HIV iespēju kontrolēt vīrusu bez narkotiku lietošanas.
Vai tas noteikti nozīmē, ka visu šo laiku mēs nekur neesam nonākuši? Lai gan tas var šķist tā, ar šķietami nebeidzamu virkni publisku neveiksmju, patiesība ir tāda, ka mums 1980. un 90. gados bija ļoti maz rīku, lai atklātu vīrusa ģenētiskos noslēpumus.
Šodien, kad mūsu rīcībā ir arvien vairāk šo rīku - sākot no uzlabotas 3D elektronu mikroskopijas līdz nākamās paaudzes gēnu rediģēšanai - vai mēs esam tuvāk tam, lai atrastu nenotveramo HIV ārstēšanu?
Agrīnās izpētes izaicinājumi un ierobežojumi
Fakts ir tāds, ka pat 1984. gadā pētnieki labi apzinājās problēmas, ar kurām viņi saskārās, izstrādājot efektīvu vakcīnu. Kongresa ziņojumā, ko iesniedza Tehnoloģiju novērtēšanas birojs, izmeklētāji atzīmēja, ka:
"Nedz dzīvas vīrusa vakcīnas pret AIDS, nedz veseli inaktivēti preparāti, kas satur AIDS vīrusa ģenētisko materiālu, šobrīd nesola daudz," piebilstot, ka "ja (HIV) ģenētiskās mutācijas ir pietiekami nozīmīgas ... to būs grūti attīstīt. efektīva vakcīna. "
Dilemmu papildināja fakts, ka daudzas no vakcīnas izstrādei nepieciešamajām tehnoloģijām tajā laikā lielākoties bija eksperimentālas, īpaši mūsdienu vakcīnu pētījumos izmantotās rekombinantās DNS metodes.
Bet pat ar šīm agrīnajām neveiksmēm pētnieki ieguva daudz zināšanu par tradicionālās vakcīnas dizaina ierobežojumiem, proti:
- tā sauktās "pilnībā nogalinātās" vakcīnas (kurās HIV fiziski iznīcina vai nu antibiotikas, vai ķīmiskas vielas, vai karstums, vai radiācija), neveicina atbilstošu imūnreakciju.
- ka organisma dabiskās imunitātes aktivizēšana ir nepietiekama, jo HIV iznīcina pašas šūnas, kas organizē imūnreakciju (CD4 T-šūnas), padarot ķermeni nespējīgu nodrošināt efektīvu aizsardzību.
- ka augstais mutāciju līmenis nodrošina HIV ar milzīgu ģenētisko daudzveidību, kas padara vienotas vakcīnas izveidi tādu, kas var neitralizēt visus HIV variantus neticami grūti, pat neiespējami.
Terapeitisko vakcīnu pieaugums
Pēdējo gadu desmitu laikā daudz pētījumu ir koncentrēts uz terapeitisko vakcīnu izstrādi. Īsāk sakot, ja vakcīnas kandidāts nespēj pilnībā novērst infekciju, tas jau var inficētajiem palēnināt vai pat apturēt slimības progresēšanu. Lai terapeitiskā vakcīna tiktu uzskatīta par efektīvu, iestādes norāda, ka tai būtu jāpārtrauc vismaz 50% inficēto personu infekciju.
Pēdējo gadu laikā mēs esam tuvāk šim mērķim, ne vairāk kā RV144 izmēģinājums Šis Taizemes pētījums, kurā tika apvienoti divi dažādi vakcīnu kandidāti (abiem pašiem bija sliktāki rezultāti), parādīja nelielu vakcīnu grupas dalībnieku infekciju samazinājumu par 31%, salīdzinot ar placebo grupā.
Drīz pēc šīs tiesas sekoja RV505, kas bija domāts, lai paplašinātu šos rezultātus, apvienojot "sākotnējo" vakcīnu ar "uzlabojošo" vakcīnu, kas ievietota invalīdu adenovīrusā (bieži sastopams vīrusa veids, kas saistīts ar saaukstēšanos). Bet tā vietā izmēģinājums tika priekšlaicīgi pārtraukts 2013. gada aprīlī, kad tika ziņots, ka vairāk vakcīnas dalībnieku ir inficēti nekā dalībnieki, kas nav vakcīnas dalībnieki.
Pēc tam daudzi pētnieku aprindās pauda bažas par RV505 atstāto tukšumu, liekot domāt, ka tas varētu ļoti labi kavēt vakcīnu iniciatīvas gadu desmitiem.
Kāda ir HIV vakcīnu pētījumu nākotne?
Neskatoties uz RV505 neveiksmi, vairākos mazākos pētījumos turpināja pētīt dažādas primer / revakcinācijas stratēģijas. Pirmais no tiem,RV305, ir savervējusi 167 HIV negatīvus dalībniekus no agrākā RV144 pētījuma Taizemē. Pētījuma mērķis ir noteikt, vai papildu revakcinācijas palielinās aizsardzību, pārsniedzot 31 procentu atzīmi.
Otrais pētījums, kas pazīstams kāRV306pētīs dažādu revakcinācijas veidu efektivitāti, ja tos lieto kopā ar oriģinālajām RV144 vakcīnām.
Tikmēr liela daļa jaunāko pētījumu ir koncentrējušies uz tā sauktajām “kick-kill” stratēģijām. Kombinētās pieejas mērķis ir izmantot specializētus narkotiku aģentus, lai izspiestu HIV no slēptajiem šūnu rezervuāriem, savukārt otrais līdzeklis (vai līdzekļi) efektīvi iznīcina brīvi cirkulējošo vīrusu.
Ir bijuši daži panākumi vīrusu rezervuāru attīrīšanā, tostarp HDAC inhibitoru (zāļu veids, kas klasificēts kā antipsihotisks līdzeklis) lietošana. Lai gan mums ir daudz jāmācās par to, cik plaši var būt šie slēptie rezervuāri, pieeja šķiet daudzsološa.
Līdzīgi zinātnieki ir guvuši panākumus imunoloģisko līdzekļu izstrādē, kas spēj stimulēt ķermeņa dabisko imūno aizsardzību. Šīs stratēģijas centrā ir tā sauktās plaši neitralizējošās antivielas (bNabs) -specializētie proteīni, kas spēj iznīcināt plašu HIV apakštipu klāstu (atšķirībā no neitralizējošām antivielām, kas spēj nogalināt vienu celmu).
Pētot elitāros HIV kontrolētājus (indivīdus ar iedzimtu rezistenci pret HIV), zinātnieki spēja identificēt un stimulēt daudzu daudzsološu bNAbs ražošanu. Tomēr galvenais jautājums paliek: vai zinātnieki var stimulēt plašu reakciju, lai nogalinātu HIV, nenodarot pāri inficētajam? Līdz šim sasniegumi ir bijuši daudzsološi, ja arī tie ir pieticīgi.
Kopumā šie izmēģinājumi tiek uzskatīti par nozīmīgiem, jo tie balstās uz pieredzi, kas gūta no iepriekšējām vakcīnu neveiksmēm, proti:
- Neveiksme ne vienmēr nozīmē sakāvi. AIDVAX vakcīna, kas neizdevās divos cilvēku izmēģinājumos 2003. gadā, tika veiksmīgi pārveidota par "revakcinācijas" vakcīnu RV144 pētījumam.
- 50 procenti nav mums sasniedzami. Faktiski Taizemes pētījums parādīja, ka vakcīnu efektivitātes līmenis pirmajā gadā bija vairāk kā 60 procenti, laika gaitā progresējot. Tas liek domāt, ka papildu potēšanas vai pastiprināšanas stratēģijas varētu nodrošināt lielāku un izturīgāku aizsardzību.
- Mums jāatrod veidi, kā "ierobežot konkurenci". Jaunākie pētījumi ir parādījuši, ka konkurējošās antivielas var būt RV505 neveiksmes pamatā. Ģenētiskā modelēšana liecina, ka vakcīnas ne tikai stimulēja imūnglobulīna G (IgG) antivielu ražošanu, kā paredzēts, bet arī mudināja paaugstināt imūnglobulīna A (IgA) antivielas, kas mazināja aizsargājošo efektu. To atrašana nozīmē pārvarēšanu, vai arī šī konkurences ietekme, iespējams, būs vislielākais izaicinājums.
- Visticamāk, mēs neatradīsim vienu vakcīnu.Lielākā daļa ekspertu ir vienisprātis, ka, lai panāktu HIV izskaušanu vai nodrošinātu terapeitisku "ārstēšanu", var būt nepieciešama kombinēta pieeja. Apvienojot tradicionālās vakcīnas un imunoloģiskās pieejas, daudzi uzskata, ka mēs varam novērst HIV HIV gan spēju inficēt, gan spēju slēpt sevi no atklāšanas.
Vai vakcīnu izpēte ir vērts iztērēt miljardus?
Laikā, kad HIV līdzekļi tiek vai nu samazināti, vai novirzīti, daži ir sākuši apšaubīt, vai papildu pieejas vākšana ar pierādījumiem lēnām, izmēģinot un kļūdojot, garantē 8 miljardus ASV dolāru, kas jau iztērēti vakcīnu pētījumiem. Daži uzskata, ka tā ir cilvēku un finanšu resursu izšķiešana, bet citi, piemēram, Roberts Gallo, ir apgalvojuši, ka pašreizējie vakcīnu modeļi nav pietiekami spēcīgi, lai attaisnotu pakāpenisku pieeju.
No otras puses, kad mēs sākam vairāk saprast par šūnu izraisītu imunitāti un plaši neitralizējošu antivielu stimulēšanu, citi uzskata, ka šīs zināšanas var viegli pielietot arī citās HIV pētījumu jomās.
2013. gada intervijāAizbildnis Françoise Barre-Sinoussi, kas tiek uzskatīts par HIV līdzatklājēju, pauda pārliecību, ka funkcionāla ārstēšana var būt redzama "nākamo 30 gadu laikā".
Neatkarīgi no tā, vai prognoze rada cerības vai mazina cerību, ir skaidrs, ka virzība uz priekšu ir vienīgā reālā iespēja. Un ka vienīgā īstā neveiksme ir tā, no kuras mēs neko nemācāmies.