Kas ir vēža angiogenēze?

Saturs

• Definīcija un pamati
• Angiogenezes loma vēža augšanā
• Angiogenezes process
• Angiogenezes regulēšana
• Angiogenezes veidi
• Angiogeneze un vēža ārstēšana
• Angiogenezes inhibitori
• Antiangiogēna diēta

Angiogeneze ir definēta kā jaunu asinsvadu veidošanās, lai atbalstītu audu augšanu. Tas ir nepieciešams mazuļa attīstībā un "labs" audu remonta apstākļos, bet slikts vēža gadījumā. Angiogeneze faktiski ir vēža pazīme, kas nepieciešama vēža augšanai (progresēšanai) un izplatībai (metastāzei). Pirms audzējs var izaugt līdz lielākam par dažiem milimetriem, ir nepieciešami jauni asinsvadi, lai nodrošinātu šūnām pietiekamu skābekļa un barības vielu piegādi. Tā kā audzēji nevar izaugt, ja nav angiogenezes, zāles, kas dēvētas par angiogenezi, tagad lieto kopā ar vairāku veidu vēzi.

Angiogenezē ietilpst jaunu asinsvadu sadīgšana vai sadalīšana no asinsvadiem, kas ir jau klāt (esošais asinsvads), atšķirībā no termina vaskulogeneze, kas nozīmē jaunu asinsvadu "izcelsmi". Angiogenezes svarīguma dēļ to rūpīgi regulē vielas, kas stimulē un kavē procesu.

Definīcija un pamati

Termins angiogenēze ir atvasināts no saknes vārdiem angio, kas nozīmē asinis, un ģenēze, kas nozīmē veidošanos. Termins limfangiogenēze attiecas gan uz jaunu asinsvadu, gan limfātisko asinsvadu veidošanos.

Vēsture

Angiogenezes jēdziens pirmo reizi tika izvirzīts pirms dažiem gadsimtiem, taču audzēja augšanas atkarība no angiogenezes nebija labi izprotama tikai pagājušā gadsimta 70. gadu sākumā, kad Jūdai Folkmanei radās aizdomas, ka jaunu asinsvadu veidošanās novēršana mazos vēžos var novērst to augšanu. Pirmās angiogenezes inhibējošās zāles tika apstiprinātas 2004. gadā.

Laba pret sliktu angioģenēzi (normāla pret patoloģisku)

Angiogēze var būt normāls un veselīgs ķermeņa process, kad nepieciešami jauni asinsvadi. Tas notiek kā daļa no bērnu augšanas, kad sievietēm, kurām ir menstruācijas, katru mēnesi izdalās dzemdes gļotāda un brūču sadzīšanas procesā ir nepieciešami jauni asinsvadi. Pētnieki faktiski meklē iespējas palielināt angiogeneze audu bojājumu fona apstākļos, piemēram, pēc sirdslēkmes.

Tāpat kā daudzos procesos organismā, tomēr pastāv smalks līdzsvars. Ar vēzi šī jaunu asinsvadu veidošanās (angiogeneze) ir tas, kas ļauj audzējiem augt.

Angiogeneze būtībā nozīmē to pašu, ko neovaskularizācija, lai gan neovaskularizācija attiecas uz jebkura veida asinsvadiem (artēriju, vēnu, kapilāru, limfas trauku).

Angiogeneze vs Vasculogenesis

Ir vairāki termini, kas raksturo asinsvadu augšanu ar dažām būtiskām atšķirībām. Angiogeneze attiecas uz jau pastāvoša asinsvadi. Vaskuloģenēze, gluži pretēji, attiecas uz de novo (oriģināls) asinsvadu veidošanās embrijā. Šie de novo asinsvadi rodas no nenobriedušām šūnām, kas pazīstamas kā angioblasti, kas diferencējas (kļūst nobriedušas) endotēlija šūnās. (Tomēr ir daži pētījumi, kas liecina, ka vaskuloģenēzei var būt nozīme dažos vēža veidos.)

Angiogenezes loma vēža augšanā

Angiogenezē ir interese par vēzi, jo vēža gadījumā augšanai un metastāzēm ir nepieciešami jauni asinsvadi. Lai vēzis izaugtu lielāks par aptuveni vienu milimetru (1 mm), jānotiek angiogenezei. Vēži to dara, izdalot vielas, kas stimulē angiogenēzi un līdz ar to arī vēža augšanu.

Loma metastāzēs (izplatīšanās)

Papildus tam, ka vēža audzēji aug un iebrūk kaimiņu audos, tas ir nepieciešams arī metastāžu rašanās gadījumā. Lai vēža šūnas varētu ceļot un izveidot jaunas mājas kaut kur ārpus savas izcelsmes, šīm šūnām ir jāievada jauni asinsvadi, lai atbalstītu to augšanu jaunajās vietās.

Angiogenezes process

Angiogenezes process ietver vairākus posmus, iesaistot endotēlija šūnas (šūnas, kas savieno traukus). Tie ietver:

• Uzsākšana: Angiogenezes process jāaktivizē ar kādu signālu (pirms tam domājams, ka asinsvadiem ir jāpaplašinās un jākļūst caurlaidīgākiem)
• Dīgšana un augšana (izplatīšanās)
• Migrācija
• Cauruļu veidošanās
• Diferencēšana (nogatavināšana)

Vēži arī pieņem darbā šūnas, kas pazīstamas kā pericīti, kas ir svarīgi, lai sniegtu atbalstu jaunajiem asinsvadiem.

Visu procesu rūpīgi regulē olbaltumvielas, kas jebkurā veidā var sagraut līdzsvaru; vai nu aktivizē, vai inhibē angiogenezi. Katrā no šīm darbībām izšķiroša loma ir audzēja mikrovidei vai normāliem audiem, kas ieskauj audzēju.

Kad tas notiek

Parasti angiogenēzi var uzskatīt par "izslēgtu". Kad jauni asinsvadi ir nepieciešami brūču labošanai vai pēc menstruācijas, procesu var atkal "ieslēgt", bet parasti a ļoti īss laika periods. Pat tad, kad angiogenēze ir "ieslēgta", tomēr to rūpīgi regulē signāli apkārtējā vidē.

Tiek uzskatīts, ka skābekļa trūkums (hipoksija) audzējā stimulē angiogenēzi. Tas notiek, ja audzēja virsmas laukuma un tilpuma attiecība ir pārāk zema, lai tikai difūzija varētu "barot" audzēju. Reaģējot uz hipoksiju, vēža šūnas nosūta ziņojumus vai "signālus" tuvumā esošajiem asinsvadiem, kas stimulē traukus audzēt jaunus pagarinājumus, kas piegādās audzēju.

Šis ir audzēja mikrovides nozīmīguma piemērs, jo vēža šūnas faktiski "savervē" tuvumā esošas normālas šūnas, lai palīdzētu to augšanai.

(Sīkāka informācija par šo signalizāciju ir ārpus šī raksta darbības jomas, taču tiek uzskatīts, ka hipoksija vēža šūnās rada hipoksiju inducējama faktora veidošanos. Šis faktors savukārt palielina gēnu ekspresiju (noved pie kodētu olbaltumvielu veidošanās) kas noved pie angiogenezes. Viens no šiem gēniem ir VEGF.)

Kā tas notiek

Reaģējot uz hipoksiju, vēža šūnas var vai nu pašas izdalīt signālus, vai arī ietekmēt citas šūnas, lai izdalītu signālus. Viena no šiem kurjeriem ir VEGF vai asinsvadu enodoteliālā augšanas faktors. Savukārt VEGF saistās ar VEGF receptoriem uz normālām endotēlija šūnām (šūnām, kas savieno asinsvadus), signalizējot par to augšanu (un palielinot to izdzīvošanu). Ar vēzi angiogenezei ir nepieciešami gan aktivizējošie faktori, gan inhibējošo faktoru inhibīcija.

Angiogenezes regulēšana

Mēs izmantojām iepriekš minēto VEGF piemēru, taču faktiski ir desmitiem olbaltumvielu, kas gan aktivizē, gan kavē angiogenezi. Lai gan aktivizējošo faktoru aktivitātes palielināšanās ir svarīga, tiek uzskatīts, ka ar aktivāciju vien nepietiek, lai vēža gadījumā varētu rasties angiogeneze. Arī faktoriem, kas kavē asinsvadu augšanu, ir jāuzrāda mazāka aktivitāte nekā citādi.

Aktivizēšanas un aktivizēšanas faktori

Ir virkne dažādu olbaltumvielu, kas var stimulēt (aktivizēt angiogenēzi), izmantojot dažādus signālu ceļus. Daži no tiem ietver

• Asinsvadu endotēlija augšanas faktors (VEGF): VEGF ir "izteikts" aptuveni 50% vēža gadījumu
• Trombocītu atvasināts augšanas faktors (PDGF)
• Fibroblastu pamata augšanas faktors (bFGF)
• Pārveidojošais izaugsmes faktors
• Audzēja nekrozes faktors (TNF)
• Epidermas augšanas faktors
• Hepatocītu augšanas faktors
• Granulocītu koloniju stimulējošais faktors
• Placentas augšanas faktors
• Interleikīns-8
• Citas vielas, ieskaitot citus citokīnus, fermentus, kas noārda asinsvadus, un daudz ko citu

Aktivizējošie faktori bieži darbojas kopā audzēja augšanā. Piemēram, endotēlija šūnas, kuras aktivizē VEGF, var izdalīt trombocītu atvasinātu augšanas faktoru. Savukārt PDGF saistās ar receptoriem uz pericītiem (iepriekš minētās atbalsta šūnas). Šī saistīšanās liek pericītiem izdalīt vairāk VEGF, tādējādi uzlabojot procesu.

Inhibīcijas un angiogēnie inhibitori

Ir arī vairākas vielas, kurām ir inhibējoša loma, lai apturētu vai novērstu angiogenezi. Daži no tiem ietver:

• Angiostatīns
• Endostatīns
• Interferons
• Trombocītu faktors 4
• Trombospondīna-1 proteīns (šķiet, ka šis proteīns kavē endotēlija šūnu augšanu un migrāciju un aktivizē enzīmus, kas izraisa šūnu nāvi)
• Prolaktīns
• Interleikins-12

Kā atzīmēts, vēža angiogenezei ir nepieciešama gan angiogenezes faktoru aktivācija, gan samazināta inhibīcija. Piemērs tam, kā tas notiek, ir TP53 mutāciju klātbūtnē (mutācijas, kas konstatētas aptuveni pusē vēža gadījumu). Gēns p53 kodē olbaltumvielu (audzēja proteīns 53), kas aizsargā pret vēža attīstību. Ja olbaltumviela ir patoloģiska (to ražo mutēts gēns), viena no sekām ir tā, ka samazinās trombospondīna-1, inhibējošā faktora, ražošana.

Angiogenezes un metastāžu regulēšana

Angiogenezes regulēšana (aktivējošo un inhibējošo faktoru līdzsvars) var palīdzēt izskaidrot, kāpēc vēzis biežāk izplatās dažos audos (piemēram, kaulos, aknās vai plaušās) nekā citos. Daži audi rada vairāk inhibējošo faktoru nekā citi.

Angiogenezes veidi

Ir divi galvenie angiogenezes veidi (ir arī mazāk izplatīti veidi, kas šeit nav apspriesti):

• Angiogenezes diedzēšana: Angiogenezes diedzēšana ir vislabāk saprotamā angiogenezes forma, un tā apraksta, kā jauni asinsvadi būtībā izdīgst no esošajiem traukiem, līdzīgi kā koku zaru augšana, kokam palielinoties.
• Angiogenezes sadalīšana: saukta arī par intususceptīvo angiogenezi, angiogenezes sadalīšana pirmo reizi tika aprakstīta 1986. gadā

Ir svarīgi atzīmēt, ka tad, kad angiogenēzi izraisa hipoksija (tāpat kā vēža gadījumā), saražotie asinsvadi nav "normāli", bet gan strukturāli patoloģiski, lai audzējā tie sadalītos nevienmērīgi, un pat tad asins plūsma var jābūt nevienmērīgai un pretrunīgai.

Angiogeneze un vēža ārstēšana

Angiogenezes risināšanai var būt nozīme ārstēšanā, izmantojot angiogenezes inhibitorus, taču ir svarīgi atzīmēt, ka angiogeneze var ietekmēt arī citas ārstēšanas metodes. Piemēram, jaunu asinsvadu veidošanās (jo tie atšķiras no parastajiem asinsvadiem) var traucēt ķīmijterapijas zāļu spēju sasniegt audzēju.

Angiogenezes inhibitori

Angiogenezes inhibitori (anti-angiogenezes medikamenti) ir zāles, kas bloķē audzēju spēju veidot jaunus asinsvadus un tādējādi augt un izplatīties. Šīs zāles var traucēt angiogenezes procesu vairākos dažādos punktos. Daži no šiem medikamentiem kavē angiogenēzi, tieši saistoties ar VEGF (asinsvadu endotēlija augšanas faktoru), lai tas vairs nevarētu nosūtīt procesu stimulējošos signālus. Citas zāles darbojas dažādās procesa vietās. Tā kā tie īpaši vērsti uz ceļiem, kas saistīti ar vēža augšanu, tos sauc par mērķtiecīgām terapijām.

Atšķirībā no daudzām vēža zālēm šīs zāles dažreiz var darboties dažādos vēža veidos. Turklāt var būt mazāk bažu par rezistences veidošanos, kā tas notiek ar tik daudz pašlaik pieejamo ārstēšanu. Tas nozīmē, ka normālas šūnas audzēja tuvumā (audzēja mikrovide) var traucēt to iedarbību, ražojot olbaltumvielas, kas ļauj turpināt angiogenēzi, un tiek uzskatīts, ka šī iejaukšanās var vismaz daļēji būt atbildīga par zemāku zāļu efektivitāti cilvēkiem, salīdzinot ar laboratorijā redzētais.

Daži pašlaik pieejamie medikamenti un vēzis, kuriem tos dažreiz lieto, ietver:

• Affinitor vai Zortress (everolīms): metastātisks krūts vēzis, neiroendokrīni audzēji (aizkuņģa dziedzeris vai PNET), nieru vēzis, subependimālas milzu šūnu astrocitoma (labdabīgs smadzeņu audzējs).
• Avastīns (bevacizumabs): plaušu vēzis, nieru vēzis un kolorektālais vēzis.
• Caprelsa (vandetanibs): vairogdziedzera vēzis (medulārs)
• Cometriq (kabozantinibs): nieru vēzis, medulārs vairogdziedzera vēzis
• Kiramza (ramucirumabs): kuņģa vēzis, kolorektālais vēzis, plaušu vēzis
• Inlyta (aksitinibs): nieru vēzis
• Lenvima (lenvatiniba mezilāts)
• Nexavar (sorafenibs): nieru vēzis, aknu vēzis, vairogdziedzera vēzis
• Revlimid (lenalidomīds): multiplā mieloma, mantijas šūnu limfoma
• Stivarga (regorafenibs): Kuņģa-zarnu trakta stromas audzēji, kolorektālais vēzis
• Sutents (sunitinibs): nieru vēzis, aizkuņģa dziedzera neiroendokrīni audzēji, kuņģa-zarnu trakta stromas audzēji
• Sinovīrs vai talomīds (talidomīds): multiplā mieloma
• Votrients (pazopanibs): mīksto audu sarkoma, nieru vēzis
• Zaltrap (ziv-afibercept): kolorektālais vēzis

Angiogeneze kombinācijā ar citām vēža ārstēšanas metodēm

Angiogenezes inhibitori parasti ir visefektīvākie, ja tos kombinē ar citām ārstēšanas metodēm, piemēram, ķīmijterapiju. Iemeslu, kāpēc tas tiek darīts, ir vieglāk saprast, aplūkojot mehānismu, ar kuru darbojas angiogenezes inhibitori. Angiogenezes inhibitori nenogalina vēža šūnas, bet vienkārši strādā, lai novērstu to palielināšanos un izplatīšanos (metastāzes). Tāpēc, lai atbrīvotos no audzēja, ar šīm zālēm jāapvieno citas ārstēšanas metodes.

Blakus efekti

Angiogenezei ir kopīgas blakusparādības, piemēram, nogurums, caureja, slikta brūču sadzīšana un hipotireoze, taču dažkārt tā var izraisīt arī nopietnas nevēlamas reakcijas. Daži no tiem ietver:

• Asiņošana
• Asins recekļi
• Augsts asinsspiediens
• Sirdskaite
• Gremošanas trakta perforācija
• Aizmugurējās atgriezeniskās leikoencefalopātijas sindroms, smadzeņu stāvoklis, kas var izraisīt galvassāpes, apjukumu, redzes zudumu un krampjus

Antiangiogēna diēta

Antiangiogēno pārtikas produktu (pārtikas produktu, kuru sastāvdaļas satur angiogenezes inhibīcijas) loma vēža ārstēšanā cilvēkiem nav zināma, lai gan pirmsklīniskie pētījumi (pētījumi laboratorijā un ar dzīvniekiem) liecina, ka diētai varētu būt nozīme.Runājot par diētu, tomēr ir svarīgi uzsvērt, ka antiangiogēna diēta, pat ja nākotnē tā tiek konstatēta kā palīdzība vēža ārstēšanā, neaizstāj vēža standarta ārstēšanu.

Tas nozīmē, ka daudzi pārtikas produkti, kurus varētu klasificēt kā antiangiogēnus, ir daļa no veselīga uztura, ko iesaka lielākā daļa onkologu. Daži no šiem pārtikas produktiem ietver:

• Krustziežu dārzeņi: brokoļi, ziedkāposti, kāposti, briseles kāposti, redīsi
• Citrusaugļu ēdieni: apelsīni, citroni, greipfrūti
• Garšvielas: ķiploki, pētersīļi, tumeric, muskatrieksts
• Ogas: Avenes, mellenes, kazenes, zemenes

Pētījumi, kuros aplūkota konkrētu pārtikas produktu loma veselībā un slimībās, ir bijuši dažādi un dažkārt pievīluši, un šķiet, ka galvenā ir diēta, kas bagāta ar visdažādākajiem pārtikas produktiem, kas satur dažādas fitoķīmiskās vielas (augu izcelsmes ķīmiskas vielas). Šī iemesla dēļ Amerikas Vēža pētījumu institūts iesaka katru dienu ēst pārtikas "varavīksni". Vidusjūras reģiona diēta kopumā ir saistīta ar zemāku nāves risku, un 2019. gada pētījums atklāja, ka Vidusjūras reģiona diēta ir ļoti bagāta ar antiangiogēniem pārtikas produktiem.

Pārtika, kas var palīdzēt cīnīties ar plaušu vēzi

Angiogeneze citos veselības apstākļos

Angiogenezei ir nozīme ne tikai vēža gadījumā, bet arī daudzos veselības stāvokļos. Neregulēta angiogeneze ir svarīga:

• Ateroskleroze
• Diabētiskā retinopātija
• Ar vecumu saistīta makulas deģenerācija
• Daži autoimūni apstākļi, piemēram, reimatoīdais artrīts un psoriāze

Tāpat kā ārstēšana ar angiogenezes apturēšanu vai samazināšanu ir izrādījusies efektīva dažu vēža slimību ārstēšanā un var palīdzēt dažu acu slimību un autoimūno stāvokļu gadījumā, angiogenezes stimulēšanas veidu atrašana varētu izrādīties noderīga išēmiskās sirds slimības (sirds slimības asinsrites trūkuma dēļ koronārās artērijas), ādas čūlas cilvēkiem ar cukura diabētu, perifēro asinsvadu slimībām un brūču sadzīšanas veicināšanā.

Vārds no Verywell

Vēža angiogenezes izpēte ir kritiska, jo tai ir nozīme vēža augšanā un izplatībā visi vēža veidi, kā arī citas slimības. Tā kā process prasa normālu šūnu vervēšanu audzēja tuvumā, pētījumi, kas tagad aplūko audu mikrovidi, cerams, ļaus vairāk uzzināt, kāpēc līdz šim angiogenezes kavēšana ir izraisījusi mazāk optimālas atbildes reakcijas vēža ārstēšanā.