Saturs
Onkogēni ir mutācijas gēni, kas var veicināt vēža attīstību. Nemutējošā stāvoklī ikvienam ir gēni, kurus sauc par proto-onkogēniem. Ja proto-onkogēni ir mutēti vai to skaits palielinās (amplifikācija) DNS bojājumu dēļ (piemēram, kancerogēnu iedarbība), šo gēnu radītie proteīni var ietekmēt šūnas augšanu, proliferāciju un izdzīvošanu un potenciāli izraisīt veidošanos no ļaundabīga audzēja.Ir daudz kontroles un līdzsvara, un vēža attīstībai visbiežāk ir nepieciešamas mutācijas vai citas ģenētiskas izmaiņas gan onkogēnos, gan audzēju nomācošos gēnos (gēnos, kas ražo olbaltumvielas, kas vai nu labo, vai arī iznīcina bojātās šūnas).
Kā onkogēni izraisa vēzi
Vēzis visbiežāk rodas, ja a sērija no proto-onkogēnu mutācijām (liekot tām kļūt par onkogēniem) un audzēju nomācošos gēnos šūna aug nekontrolējami un nekontrolēti. Tomēr vēža attīstību ir daudz vieglāk saprast, aplūkojot dažādos soļus un regulējuma trūkumu, kas rodas laika gaitā.
Protonkogēni un Onkogēni
Protokonkogēni ir normāli gēni, kas atrodas ikviena cilvēka DNS. Šie gēni ir "normāli", jo tiem ir svarīga loma normālā šūnu augšanā un dalīšanās procesā, un tie ir īpaši svarīgi augļa augšanai un attīstībai grūtniecības laikā.
Šie gēni darbojas kā projekts, kas kodē olbaltumvielas, kas izraisa šūnu augšanu. Problēma rodas, ja šie gēni tiek mutēti vai aktivizēti vēlāk dzīvē (ja tie kļūst par onkogēniem), kur to rezultātā var veidoties vēža audzējs.
Lielākā daļa onkogēnu sākas kā normāli proto-onkogēni. Olbaltumvielas, ko ražo onkogēni, tomēr atšķiras no proteo, ko ražo proto-onkogēni, ar to, ka tām nav normālas regulēšanas funkcijas.
Kamēr protonkogēnu radītie produkti (olbaltumvielas) ir pakļauti augšanas faktoru klātbūtnei un citiem signāliem, kas stimulē šūnu augšanu, onkogēnu produkti var izraisīt šūnu augšanu pat tad, ja šo citu signālu nav. Tā rezultātā šūnas sāk pārsniegt normālo apkārtējo šūnu skaitu un veido audzēju.
Aktivizācijas veidi (kā protonkogēni kļūst par onkogēniem)
Ir vairāki veidi, kā parastos proto-onkogēnus var aktivizēt (mainīt), lai tie kļūtu par onkogēniem. Process var sākties, kad kancerogēni (vēzi izraisošie līdzekļi) vidē izraisa proto-onkogēna mutāciju vai amplifikāciju.
Pētījumi ar dzīvniekiem ir parādījuši, ka ķīmiskie kancerogēni var izraisīt mutācijas, kas pārveidojas ras proto-onkogēni uz onkogēniem. Šis atklājums ir piemērots, jo plaušu vēža KRAS mutācijas biežāk sastopamas cilvēkiem, kuri ir smēķējuši, nekā nekad nesmēķētājiem.
Tas nozīmē, ka DNS bojājumi var notikt kā negadījums normālas šūnu augšanas laikā; pat ja mēs dzīvotu pasaulē, kurā nav kancerogēnu, rastos vēzis.
DNS bojājumiem var būt viena no vairākām formām:
- Punktu mutācijas: Izmaiņas vienā bāzē (nukleotīdā), kā arī ievietošanas vai delēcijas DNS var izraisīt vienas aminoskābes aizstāšanu proteīnā, kas maina funkciju.
- Gēnu pastiprināšanās: Papildu gēna kopiju rezultātā tiek ražots vai "izteikts" vairāk gēna produkta (olbaltumvielu, kas izraisa šūnu augšanu).
- Pārvietojumi / pārkārtojumi: DNS daļas pārvietošana no vienas vietas uz otru var notikt vairākos veidos. Dažreiz proto-onkogēns tiek pārvietots uz citu vietu hromosomā, un atrašanās vietas dēļ tā ir izteiktāka (rodas lielāks olbaltumvielu daudzums). Citreiz proto-onkogēns var saplūst ar citu gēnu, kas proto-onkogēnu (tagad onkogēnu) padara aktīvāku.
Mutācijas var notikt arī regulatorā vai promotora reģionā netālu no proto-onkogēna.
Onkogēni pret audzēju nomācošajiem gēniem
Ir divu veidu gēni, kas, mutējot vai citādi mainoties, var palielināt vēža attīstības risku: onkogēni un audzēju nomācoši gēni. Vēža attīstībā bieži piedalās abu šo gēnu izmaiņu kombinācija.
Pat tad, kad rodas DNS bojājumi, piemēram, punktu mutācijas, lai pārveidotu proto-onkogēnu par onkogēnu, daudzas no šīm šūnām tiek atjaunotas. Cits gēnu veids, audzēju nomācoši gēni, kodē olbaltumvielas, kas darbojas bojātā DNS atjaunošanai vai bojāto šūnu likvidēšanai.
Šīs olbaltumvielas var palīdzēt samazināt vēža risku pat tad, ja ir onkogēns. Ja ir sastopamas arī audzēja nomācošo gēnu mutācijas, vēža attīstības varbūtība ir lielāka, jo patoloģiskas šūnas netiek atjaunotas un turpina izdzīvot, nevis apoptozes (ieprogrammēta šūnu nāve).
Starp onkogēniem un audzēju nomācošajiem gēniem ir vairākas atšķirības:
OnkogēniVisbiežāk autosomāli dominējošs, tas nozīmē, ka, lai paaugstinātu vēža risku, ir jāpārveido tikai viena gēna kopija
Ieslēgta ar mutāciju (funkcijas pieaugums)
Var vizualizēt kā akseleratoru, skatoties šūnu kā automašīnu
Visbiežāk (bet ne vienmēr) autosomāli recesīvi, mutācijām abās kopijās ir jānotiek, pirms tā palielina vēža attīstības risku
Izslēdza mutācija
To var vizualizēt kā bremžu pedāli, skatoties šūnu kā automašīnu
No mutācijām līdz vēzim
Kā minēts iepriekš, vēzis parasti sākas pēc mutāciju uzkrāšanās šūnā, ieskaitot tās, kas atrodas vairākos proto-onkogēnos un vairākos audzēju nomācošos gēnos. Vienā laikā tika uzskatīts, ka normālas šūnas pārveidošana par vēža šūnu ir viss, kas nepieciešams onkogēnu aktivācijai, kas izraisa ārpuskontroles augšanu, taču tagad mēs zinām, ka visbiežāk ir nepieciešamas arī citas izmaiņas (piemēram, izmaiņas kas pagarina izjukušo šūnu izdzīvošanu).
Šīs izmaiņas ne tikai noved pie šūnām, kas nekontrolējami aug un dalās, bet arī nespēj reaģēt uz normāliem signāliem par šūnu nāvi, neievēro robežas ar citām šūnām (zaudē kontakta inhibīciju) un citas īpašības, kas izraisa vēža šūnu atšķirīgu izturēšanos nekā parastās šūnas.
Vēža šūnas pret parastajām šūnām: kā tās atšķiras?Daži vēža veidi tomēr ir saistīti tikai ar viena gēna mutācijām, piemēram, bērnības retinoblastomu, ko izraisa mutācija gēnā, kas pazīstams kā RB1.
Iedzimtība (Germline) pret iegūtajām (somatiskajām) mutācijām
Runāšana par mutācijām un vēzi var būt mulsinoša, jo jāņem vērā divi dažādi mutāciju veidi.
- Dzimumšūnu mutācijas: Iedzimtas vai cilmes līnijas mutācijas ir gēnu mutācijas, kas ir piedzimšanas brīdī un pastāv visās ķermeņa šūnās. Dzimumšūnu mutāciju piemēri ir tie, kas atrodas BRCA gēnos (audzēja nomācošie gēni), un ne-BRCA gēnos, kas palielina krūts vēža attīstības risku.
- Somatiskās mutācijas: Somatiskās vai iegūtās mutācijas, gluži pretēji, ir tās, kas rodas pēc piedzimšanas un netiek pārnestas no vienas paaudzes uz otru (nav iedzimtas). Šīs mutācijas nav visās šūnās, tās drīzāk notiek noteikta veida šūnās, kad šī šūna kļūst par ļaundabīgu vai vēzi. Daudzas mērķtiecīgas terapijas, ko lieto vēža ārstēšanai, ir paredzētas, lai novērstu šūnu augšanas izmaiņas, ko izraisa šīs konkrētās mutācijas.
Onkoproteīni
Onkoproteīni ir produkts (olbaltumvielas), kurus kodē onkogēni un kas rodas, kad gēns tiek transkribēts un tulkots (process “koda pierakstīšana” RNS un olbaltumvielu ražošana).
Atkarībā no esošā specifiskā onkogēna ir daudz onkoproteīnu veidu, taču lielākā daļa strādā, lai stimulētu šūnu augšanu un dalīšanos, inhibētu šūnu nāvi (apoptozi) vai kavētu šūnu diferenciāciju (procesu, kurā šūnas kļūst unikālas). Arī šīm olbaltumvielām var būt nozīme jau esošā audzēja progresēšanā un agresivitātē.
Vēsture
Onkogēnu jēdziens tika teorētisks vairāk nekā gadsimtu, bet pirmais onkogēns tika izolēts tikai 1970. gadā, kad vēzi izraisošajā vīrusā, ko sauc par rous sarkomas vīrusu (vistas retrovīruss), tika atklāts onkogēns. Bija labi zināms, ka daži vīrusi un citi mikroorganismi var izraisīt vēzi, un patiesībā 20% līdz 25% vēža gadījumu visā pasaulē un aptuveni 10% Amerikas Savienotajās Valstīs izraisa šie neredzamie organismi.
Tomēr lielākā daļa vēža gadījumu nav saistīti ar infekciozo organismu, un 1976. gadā tika konstatēts, ka daudzi šūnu onkogēni ir mutācijas proto-onkogēni; gēni, kas parasti ir cilvēkiem.
Kopš tā laika ir daudz uzzināts par to, kā šie gēni (vai olbaltumvielas, kurus tie kodē) darbojas, ar dažiem aizraujošiem sasniegumiem vēža ārstēšanā, kas vērsti uz onkoproteīnu, kas atbildīgi par vēža augšanu, sasniegšanu.
Veidi un piemēri
Dažādu veidu onkogēniem ir atšķirīga ietekme uz augšanu (darbības mehānismi), un, lai tos saprastu, ir noderīgi aplūkot to, kas ir saistīts ar normālu šūnu proliferāciju (normālu šūnu augšanu un dalīšanos).
Lielākā daļa onkogēnu regulē šūnu proliferāciju, bet daži kavē diferenciāciju (šūnu procesu kļūst par unikāliem šūnu tipiem) vai veicina šūnu izdzīvošanu (kavē ieprogrammētu nāvi vai apoptozi). Jaunākie pētījumi arī liecina, ka dažu onkogēnu ražoti proteīni darbojas, lai nomāktu imūnsistēmu, samazinot iespēju, ka imūnās šūnas, piemēram, T-šūnas, atpazīs un iznīcinās patoloģiskas šūnas.
Šūnas augšana un sadalīšanās
Šeit ir ļoti vienkāršots šūnu augšanas un dalīšanās procesa apraksts:
- Jābūt augšanas faktoram, kas stimulē izaugsmi.
- Augšanas faktori saistās ar augšanas faktora receptoru uz šūnas virsmas.
- Augšanas faktora receptora aktivizēšana (augšanas faktoru saistīšanās dēļ) aktivizē signālu pārnesošās olbaltumvielas. Seko signālu kaskāde, lai efektīvi pārsūtītu ziņojumu uz šūnas kodolu.
- Kad signāls sasniedz šūnas kodolu, kodola transkripcijas faktori uzsāk transkripciju.
- Šūnu cikla olbaltumvielas pēc tam ietekmē šūnu progresēšanu caur šūnu ciklu.
Lai gan ir vairāk nekā 100 dažādas onkogēnu funkcijas, tās var sadalīt vairākos galvenajos veidos, kas normālu šūnu pārveido par pašpietiekamu vēža šūnu. Ir svarīgi atzīmēt, ka vairāki onkogēni ražo olbaltumvielas, kas darbojas vairāk nekā vienā no šīm jomām.
Izaugsmes faktori
Dažas šūnas ar onkogēniem kļūst pašpietiekamas, izveidojot (sintezējot) augšanas faktorus, uz kuriem tās reaģē. Augšanas faktoru pieaugums vien nenoved pie vēža, bet var izraisīt strauju šūnu augšanu, kas palielina mutāciju iespējamību.
Piemērs ietver proto-onkogēna SIS, kas mutācijas rezultātā izraisa trombocītu atvasināta augšanas faktora (PDGF) pārprodukciju. Palielināts PDGF ir sastopams daudzos vēžos, īpaši kaulu vēzī (osteosarkoma) un viena veida smadzeņu audzējos.
Izaugsmes faktora receptori
Onkogēni var aktivizēt vai palielināt augšanas faktora receptorus uz šūnu virsmas (pie kuriem augšanas faktori saistās).
Viens piemērs ietver HER2 onkogēnu, kura rezultātā uz krūts vēža šūnu virsmas ievērojami palielinās HER2 olbaltumvielu skaits. Aptuveni 25% krūts vēža gadījumu HER2 receptoru skaits ir 40 līdz 100 reizes lielāks nekā parastās krūts šūnās. Cits piemērs ir epidermas augšanas faktora receptors (EGFR), kas sastopams apmēram 15% nesīkšūnu plaušu vēža.
Signāla pārneses proteīni
Citi onkogēni ietekmē olbaltumvielas, kas iesaistītas signālu pārraidē no šūnas receptora uz kodolu. No šiem onkogēniem ras ģimene ir visizplatītākā (KRAS, HRAS un NRAS), kas kopumā sastopama aptuveni 20% vēža gadījumu. Arī BRAF melanomā ir šajā kategorijā.
Bezreceptoru olbaltumvielu kināzes
Proteīna kināzes bez receptora ir iekļautas arī kaskādē, kas nes signālu, lai izaugtu no receptora uz kodolu.
Plaši pazīstams onkogēns, kas iesaistīts hroniskā mielogēna leikēmijā, ir Bcr-Abl gēns (Filadelfijas hromosoma), ko izraisa 9. un 22. hromosomas segmentu translokācija. Kad šī gēna radītais proteīns, tirozīna kināze, to nepārtraukti ražo rada nepārtrauktu signālu šūnas augšanai un dalīšanai.
Transkripcijas faktori
Transkripcijas faktori ir olbaltumvielas, kas regulē šūnu iekļūšanu un to progresu šūnu ciklā.
Piemērs ir Myc gēns, kas ir pārāk aktīvs vēža, piemēram, dažu leikēmiju un limfomu gadījumā.
Šūnu cikla kontroles proteīni
Šūnu cikla kontroles olbaltumvielas ir onkogēnu produkti, kas var ietekmēt šūnu ciklu dažādos veidos.
Daži, piemēram, ciklīns D1 un ciklīns E1, darbojas, lai virzītos pa konkrētiem šūnu cikla posmiem, piemēram, kontrolpunktu G1 / S.
Apoptozes regulatori
Onkogēni var arī radīt onkoproteīnus, kas samazina apoptozi (ieprogrammētu šūnu nāvi) un noved pie ilgstošas šūnu izdzīvošanas.
Piemērs ir Bcl-2, onkogēns, kas ražo olbaltumvielu, kas saistīta ar šūnu membrānu, kas novērš šūnu nāvi (apoptozi).
Onkogēni un vēža ārstēšana
Onkogēnu pētījumiem ir bijusi nozīmīga loma dažās jaunākās vēža ārstēšanas iespējās, kā arī izpratne par to, kāpēc daži īpaši ārstēšanas veidi dažiem cilvēkiem var nedarboties tik labi.
Vēži un onkogēna atkarība
Vēža šūnās parasti ir daudz mutāciju, kas var ietekmēt vairākus šūnu augšanas procesus, taču dažiem no šiem onkogēniem (mutācijas vai bojātiem proto-onkogēniem) ir lielāka loma vēža šūnu augšanā un izdzīvošanā nekā citiem. Piemēram, ir vairāki onkogēni, kas saistīti ar krūts vēzi, bet tikai daži, šķiet, ir būtiski vēža progresēšanai. Vēža paļaušanās uz šiem konkrētajiem onkogēniem tiek saukta par onkogēna atkarība.
Pētnieki ir izmantojuši šo paļaušanos uz konkrētiem onkogēniem - vēža sakāmvārdu "Ahilleja papēdi" -, lai izstrādātu zāles, kuru mērķauditorija ir šo gēnu radītie proteīni. Piemēri:
- Zāles Gleevec (imatinibs) hroniskai mieloleikēmijai, kuras mērķis ir signāla devējs abl
- HER2 mērķterapijas ka mērķa šūnas ar HER-2 / neu onkogēna atkarību krūts vēža gadījumā
- EGFR mērķtiecīgas terapijas vēža gadījumā ar EGFR onkogēna atkarību no plaušu vēža
- BRAF inhibitori melanomās ar BRAF onkogēna atkarību
- Zāles, piemēram, Vitrakvi (larotrektinibs) kas kavē olbaltumvielas, ko ražo NTRK kodolsintēzes gēni, un var būt efektīvi vairāki dažādi vēži, kas satur onkogēnu
- Citas mērķtiecīgas terapijas tostarp zāles, kuru mērķis ir Kras aizkuņģa dziedzera vēža gadījumā, ciklīns D1 barības vada vēža gadījumā, ciklīns E aknu vēža gadījumā, beta katenīns resnās zarnas vēža gadījumā un citas
Onkogēni un imūnterapija
Izpratne par onkogēnu radītajām olbaltumvielām arī palīdzēja pētniekiem sākt saprast, kāpēc daži cilvēki ar vēzi var labāk reaģēt uz imūnterapijas zālēm nekā citi, piemēram, kāpēc cilvēki ar plaušu vēzi, kas satur EGFR mutāciju, visticamāk nereaģē uz kontrolpunkta inhibitoriem.
2004. gadā viens pētnieks atklāja, ka vēža šūnas ar RAS mutācijām ražo arī citokīnu (interleikīnu-8), kas darbojas, lai nomāktu imūnreakciju. Lielai daļai aizkuņģa dziedzera vēža ir RAS mutācijas, un tiek uzskatīts, ka imūnreakcijas nomākšana ar onkogēna palīdzību var palīdzēt izskaidrot, kāpēc imūnterapijas zāles šo vēža ārstēšanā ir bijušas salīdzinoši neefektīvas.
Citi onkogēni, kas, šķiet, negatīvi ietekmē imūnsistēmu, ir EGFR, beta-katenīns, MYC, PTEN un BCR-ABL.
Vārds no Verywell
Izpratne par proto-onkogēniem, onkogēniem un audzēju nomācošajiem gēniem palīdz pētniekiem izprast gan procesus, kuru rezultātā veidojas un progresē vēzis, gan vēža ārstēšanas metodes, pamatojoties uz onkogēnu produktu īpašo iedarbību. Kad kļūst pieejama papildu informācija, visticamāk, šie atklājumi ne tikai novedīs pie turpmākas terapijas vēža ārstēšanai, bet arī palīdzēs atšķetināt procesus, ar kuriem sākas vēzis, lai varētu veikt arī preventīvas darbības.