Saturs
- Kā HIV kavē vakcīnu attīstību
- Šķēršļi pārvarēšanai
- Stimulējot plaši neitralizējošas antivielas
- Imūnās integritātes atjaunošana
- Latenta HIV spiešana un nogalināšana
Dažos aspektos tas ir taisnīgs novērtējums, ņemot vērā, ka mums vēl nav redzams dzīvotspējīgs vakcīnas kandidāts. No otras puses, zinātnieki pēdējos gados faktiski ir guvuši milzīgus soļus, gūstot lielāku ieskatu HIV infekcijas sarežģītajā dinamikā un ķermeņa reakcijā uz šādu infekciju. Šie sasniegumi ir tik ļoti aizraujoši, ka daži tagad uzskata, ka vakcīna varētu būt iespējama nākamo 15 gadu laikā (to skaitā Nobela prēmijas laureāts un HIV līdzatklājējs Fransuā Barē-Sinoussi).
Vai šāda vakcīna būs pieejama, droša un viegli ievadāma un izplatāma visā pasaulē, vēl nav redzams. Bet tas, ko mēs noteikti zinām, ir tas, ka būs jāatrisina vairāki galvenie šķēršļi, ja kāds no šiem kandidātiem kādreiz tiks pāri koncepcijas pierādīšanas stadijai.
Kā HIV kavē vakcīnu attīstību
No fundamentālā viedokļa centienus izstrādāt HIV vakcīnu kavēja paša vīrusa ģenētiskā daudzveidība. HIV replikācijas cikls ir ne tikai ātrs (nedaudz ilgāks par 24 stundām), bet arī pakļauts biežām kļūdām, sagraujot sevis mutācijas kopijas, kas rekombinējas jaunos celmos, vīrusam pārnākot no cilvēka uz citu. Vienas vakcīnas izstrāde, kas spēj izskaust vairāk nekā 60 dominējošos celmus, kā arī daudzus rekombinantos celmus un globālā līmenī, kļūst vēl sarežģītāka, ja parastās vakcīnas var aizsargāt tikai pret ierobežotu skaitu vīrusu celmu.
Otrkārt, cīņa ar HIV prasa spēcīgu imūnsistēmas reakciju, un tas atkal notiek, ja sistēmas neizdodas. Tradicionāli specializētās baltās asins šūnas, ko sauc par CD4 T-šūnām, ierosina atbildes reakciju, signalizējot slepkavas par infekcijas vietu. Ironiski, bet tieši šīs šūnas ir HIV infekcijas mērķauditorija. To darot, HIV kavē organisma spēju aizstāvēties, jo CD4 populācija ir sistemātiski izsmelta, kā rezultātā aizsardzības spēki galu galā sadalās, ko sauc par imūno spēku izsīkumu.
Visbeidzot, HIV izskaušanu kavē vīrusa spēja paslēpties no organisma imūnās aizsardzības. Drīz pēc inficēšanās, kamēr cits HIV brīvi cirkulē asinsritē, vīrusa apakškopa (saukta par provirus) iekļaujas slēptās šūnu svētvietās (sauktas par latentiem rezervuāriem). Nokļūstot šūnās, HIV tiek pasargāts no atklāšanas.
Tā vietā, lai inficētu un nogalinātu saimniekšūnu, latents HIV dalās blakus saimniekam ar neskartu ģenētisko materiālu. Tas nozīmē, ka pat tad, ja nogalina brīvi cirkulējošo HIV, "slēptais" HIV var reaģēt un sākt infekciju no jauna.
Šķēršļi pārvarēšanai
Pēdējos gados ir kļuvis skaidrs, ka, lai pārvarētu šos šķēršļus, būs vajadzīga daudzpusīga stratēģija un maz ticams, ka vienota pieeja sasniegs mērķus, kas nepieciešami sterilizējošās vakcīnas izstrādei.
Tādēļ šīs stratēģijas galvenajiem komponentiem būtu jāpievēršas:
- Veidi, kā neitralizēt daudzos ģenētiskos HIV celmus
- Veidi, kā izraisīt atbilstošu imūnreakciju, kas nepieciešama aizsardzībai
- Imūnsistēmas integritātes uzturēšanas veidi
- Veidi, kā notīrīt un iznīcināt latentos vīrusus
Daudzās no šīm ierosinātajām stratēģijām tiek panākts progress ar atšķirīgu efektivitātes un panākumu līmeni, un to var aptuveni definēt šādi:
Stimulējot plaši neitralizējošas antivielas
Starp cilvēkiem, kas dzīvo ar HIV, ir apakškopa indivīdu, kas pazīstami kā elites kontrolieri (EC), kuriem, šķiet, ir dabiska rezistence pret HIV. Pēdējos gados zinātnieki ir sākuši identificēt specifiskās ģenētiskās mutācijas, kuras, pēc viņu domām, piešķir šai dabiskajai, aizsargājošajai reakcijai. Starp tiem ir specializētu aizsardzības olbaltumvielu apakškopa, kas pazīstama kā plaši neitralizējošas antivielas (vai bNAbs).
Antivielas aizsargā ķermeni pret konkrētu slimību ierosinošu līdzekli (patogēnu). Lielākā daļa ir neitralizējošas antivielas, kas nozīmē, ka tās iznīcina tikai vienu vai vairākus patogēnu tipus.
Dažām nesen atklātajām bNAb ir iespēja nogalināt plašu HIV variantu spektru - dažos gadījumos līdz 95 procentiem - tādējādi ierobežojot vīrusa spēju inficēties un izplatīties.
Līdz šim zinātniekiem vēl nav jānosaka efektīvs līdzeklis, lai izraisītu bNAb reakciju uz līmeni, kur to var uzskatīt par aizsargājošu, un ka šādas reakcijas izstrāde, visticamāk, prasīs mēnešus vai pat gadus. Vēl vairāk sarežģī fakts, ka mēs vēl nezinām, vai šo bNAbs stimulēšana varētu būt kaitīga - vai tie var darboties pret paša ķermeņa šūnām un noliegt jebkādu labumu, ko varētu gūt.
To sakot, liela uzmanība tiek pievērsta tiešai BNAbs inokulācijai cilvēkiem ar konstatētu HIV infekciju. Viena šāda bNAb, kas pazīstama kā 3BNC117, ne tikai bloķē jaunu šūnu infekciju, bet arī attīra HIV inficētās šūnas. Šāda pieeja kādu dienu varētu atļaut alternatīvu vai papildinošu pieeju terapijai cilvēkiem, kuri jau ir inficēti ar vīrusu.
Imūnās integritātes atjaunošana
Pat ja zinātnieki spētu efektīvi izraisīt bnAbs ražošanu, tas, iespējams, prasīs spēcīgu imūnreakciju. Tas tiek uzskatīts par galveno izaicinājumu, jo HIV pats izraisa imūndeficītu, aktīvi iznīcinot "palīgu" CD4 T-šūnas.
Turklāt ķermeņa spēja cīnīties ar HIV ar tā dēvētajām "killer" CD8 T-šūnām laika gaitā pakāpeniski samazinās, kad ķermenis piedzīvo tā dēvēto imūno spēku izsīkumu. Hroniskas infekcijas laikā imūnsistēma pastāvīgi regulē sevi, lai pārliecinātos, ka tā netiek vai nu pārāk stimulēta (izraisot autoimūno slimību), vai pārāk zemu (ļaujot patogēniem netraucēti izplatīties).
Īpaši ilgstošas HIV infekcijas laikā var izraisīt nepietiekamu aktivitāti, jo CD4 šūnas tiek pakāpeniski iznīcinātas, un ķermenis kļūst mazāk spējīgs identificēt patogēnu (līdzīga situācija kā vēža slimniekiem). Kad tas notiek, imūnsistēma neviļus "iedarbina bremzes" uz atbilstošu reakciju, padarot to arvien mazāk spējīgu sevi aizstāvēt.
Emorijas universitātes zinātnieki ir sākuši izpētīt klonēto antivielu, ko sauc, izmantošanu ipilimumabs, kas, iespējams, spēs "atlaist bremzes" un atjaunot CD8 T-šūnu ražošanu.
Viens no entuziastiskākajiem pētījumiem, kas pašlaik tiek veikts primātu izmēģinājumos, ir saistīts ar parastā herpes vīrusa CMV, kuram ir ievietoti ar slimību nesaistīti SIV fragmenti (HIV primātu versija), invalīdu "apvalka" izmantošanu. . Kad subjekti tiek inokulēti ar ģenētiski izmainītu CMV, organisms reaģēja uz "izspēles" infekciju, paātrinot CD8 T-šūnu ražošanu, lai cīnītos pret, viņuprāt, SIV.
CMV modeli īpaši saistoši padara fakts, ka herpes vīruss netiek izvadīts no ķermeņa, piemēram, saaukstēšanās vīruss, bet tas turpina atkārtoties. Tas, vai tas nodrošina ilgtermiņa imūno aizsardzību, vēl nav jānosaka, taču tas sniedz pārliecinošu koncepcijas pierādījumu.
Latenta HIV spiešana un nogalināšana
Viens no lielākajiem šķēršļiem HIV vakcīnas izstrādē ir ātrums, kādā vīruss spēj izveidot slēptus rezervuārus, lai izvairītos no imūndiagnostikas. Tiek uzskatīts, ka tas var notikt tikpat ātri kā četras stundas, ja anālā dzimuma pārnešana ātri pāriet no infekcijas vietas uz limfmezgliem - līdz četrām dienām cita veida seksuālās vai neseksuālās transmisijas gadījumā.
Līdz šim mēs neesam pilnīgi pārliecināti, cik plaši vai lieli var būt šie rezervuāri, vai to potenciāls izraisīt vīrusu atsitienu (t.i., vīrusa atgriešanos) tiem, kas, domājams, ir atbrīvoti no infekcijas.
Daži no agresīvākajiem pētījumu aspektiem ietver tā saukto "kick-kill" stratēģiju, izmantojot stimulējošus līdzekļus, kas var "izspiest" slēpto HIV no slēptuves, tādējādi ļaujot sekundārajam aģentam vai stratēģijai "nogalināt" nesen pakļauto vīrusu.
Šajā sakarā zinātniekiem ir bijuši zināmi panākumi, lietojot zāles, ko sauc par HDAC inhibitoriem, kurus tradicionāli lieto epilepsijas un garastāvokļa traucējumu ārstēšanai. Lai gan pētījumi ir parādījuši, ka jaunākas HDAC zāles spēj "pamodināt" snaudošu vīrusu, neviens no tiem vēl nav spējis iztīrīt rezervuārus vai pat samazināt to lielumu. Pašlaik tiek cerētas uz HDAC un citu jaunu zāļu līdzekļu (tostarp PEP005, ko lieto ar sauli saistītā ādas vēža veida ārstēšanai), kombinētu lietošanu.
Tomēr problemātiskāks ir fakts, ka HDAC inhibitori var izraisīt toksicitāti un nomākt imūnās atbildes. Rezultātā zinātnieki aplūko arī zāļu klasi, sauktas par TLA agonistiem, kas, šķiet, spēj stimulēt imūnreakciju, nevis "izjaukt" vīrusu no slēptuves. Agrīnie primātu pētījumi ir bijuši daudzsološi, ne tikai izmērāmi samazinot latentos rezervuārus, bet arī ievērojami palielinot CD8 "killer" šūnu aktivāciju.