Saturs
Daži pētnieki uzskata, ka amiloido kaskādes hipotēze vislabāk izskaidro Alcheimera slimības cēloni.Kaut arī daudzi jautājumi joprojām nav atbildēti, amiloido kaskādes hipotēze ierosina, ka pārmērīga peptīda, ko sauc par amiloid-beta, uzkrāšanās ir Alcheimera slimības galvenais notikums: šī uzkrāšanās izraisa virkni notikumu, kas izraisa smadzeņu šūnu nāvi, un galu galā, Alcheimera slimība.
Kas ir amiloidbeta?
Amiloid-beta, saukts arī par beta-amiloidu, veidojas no liela proteīna, ko sauc par amiloida prekursora proteīnu (APP). Pētnieki vēl precīzi nezina APP funkciju, taču tā var ietekmēt smadzeņu šūnu darbību.
Īpaši fermenti (saukti par sekretāzi) sagriež šo olbaltumvielu noteiktās vietās, un viens no šīs "šķelšanās" produktiem ir amiloid-beta peptīds.
Šie amiloid-beta peptīdi apvienojas tā sauktajos oligomēros, un saskaņā ar amiloido kaskādes hipotēzi tieši šie oligomēri ir toksiski smadzeņu šūnām, izraisot ļoti agras kognitīvās problēmas Alcheimera slimībā.
Vēlāk šie oligomēri veido plāksnes, kas raksturīgas Alcheimera slimībai, bet tieši oligomēri - pretstatā plāksnēm - ir faktiskie toksiskie aģenti.
Sinapses iznīcināšana
Patiesībā žurnālā publicētie pētījumi Zinātne 2013. gadā atrastais amiloid-beta sāk iznīcināt sinapses, pirms tas saplīst plāksnēs, kas noved pie nervu šūnu nāves.
Izmantojot ģenētiski modificētas peles, pētnieki identificēja jaunu olbaltumvielu, ko sauc par PirB pelēm un LilrB2 cilvēkiem, piesaista amiloid-beta kopas un izsauc bioķīmisko darbību kaskādi, kuras rezultātā tiek iznīcinātas sinapses.
Peles bez PirB bija izturīgas pret atmiņas sabrukumu un sinapses zudumu, kas saistīts ar Alcheimera slimību.
Aktīns un Kofilins
Turklāt pētījums precīzi noteica citu fermentu - kofilīnu - un tā mijiedarbība ar olbaltumvielu aktīnu var būt atslēga, lai saprastu Alcheimera slimības atmiņas pasliktināšanos.
Aktīns ir celtniecības bloku proteīns, kas ir būtisks, lai uzturētu sinaptisko struktūru. Kofilins noārda aktīnu.
Kad amiloid-beta saistās ar PirB, kofilīna aktivitāte atjaunojas, kā rezultātā tiek iznīcināta aktīna un pasliktinās sinapses, kas izraisa atmiņas zudumu.
Narkotiku mērķi
Amiloidabeta hipotēze ir bijusi nozīmīga Alcheimera slimības profilakses un ārstēšanas zāļu izstrādē. Tomēr līdz šim farmācijas uzņēmumiem ar to nav bijuši īpaši panākumi.
Solanezumabs
2016. gadā Eli Lilly pārtrauca Alcheimera slimības solanezumaba izmēģinājumus pēc tam, kad pacienti, kas to lietoja, neuzrādīja uzlabošanās pazīmes salīdzinājumā ar tiem, kuri lietoja placebo.
Zāles, kas paredzētas amiloido plankumu uzkrāšanās samazināšanai uz smadzenēm, tika pētītas 2129 pacientiem, kuriem Alcheimera slimības dēļ diagnosticēta viegla demence, kuri piedalījās daudznacionālajā EXPEDITION3 pētījumā.
Lai gan pētījumi liecina, ka solanezumabs bija efektīvs amiloid-beta plāksnīšu noārdīšanā, zāles neietekmēja kognitīvo darbību.
Verubecestat
2017. gadā Merck pārtrauca Alcheimera slimības zāļu verubecestāta, beta-amiloida prekursora olbaltumvielu šķelšanas enzīma 1 (BACE) inhibitora, izmēģinājumus.
Pētījumā, kurā piedalījās 1958 pacienti ar vieglas vai vidēji smagas pakāpes Alcheimera slimības klīnisko diagnozi, tika konstatēts, ka zāles samazina beta-amiloidīda līmeni smadzeņu-mugurkaula šķidrumā, bet neietekmēja atmiņu vai kognitīvo funkciju.
Izmēģinājums tika pārtraukts agri efektivitātes trūkuma un nevēlamu notikumu dēļ, tostarp izsitumi, kritieni un ievainojumi, miega traucējumi, domas par pašnāvību, svara zudums un matu krāsas maiņa.
Alternatīvās teorijas
Lai gan vairākas pierādījumu rindas, kas atbalsta amiloido kaskādes hipotēzi, tam ir arī vairākas problēmas. Pirmkārt, amiloid-beta, kas uzkrājas plāksnēs, rodas normālas novecošanās, kā arī Alcheimera slimības gadījumā.
Citam cita proteīna, ko sauc par tau, nogulsnes veido juceklus, kas labāk korelē ar kognitīvām problēmām Alcheimera slimības gadījumā nekā plāksnes.
Visbeidzot, ir arī citas alternatīvas teorijas, piemēram, mitohondriju kaskādes hipotēze, kuras tiek piedāvātas kā skaidrojums tam, kas izraisa Alcheimera slimību.