Ģimenes, kurām ir nosliece uz vēzi: Li-Fraumeni sindroms

Saturs

• Kāpēc lielāks vēža risks?
• Cik augsts ir risks?
• Kādi ir galvenie vēži?
• Kā tiek noteikts Li-Fraumeni sindroms?
• Vēža ārstēšana
• Skrīnings un uzraudzība
• Krūts vēža riska novēršana
• Citu vēža risku novēršana
• Citi skrīninga un uzraudzības veidi

Li-Fraumeni sindroms vai LFS ir ģenētisks stāvoklis, kas predisponē indivīdus dažādiem vēža veidiem. Cilvēkiem ar LFS šie vēži bieži attīstās agrāk dzīvē, nekā tas ir raksturīgi vispārējai populācijai. LFS var būt arī lielāks otrās vai nākamās vēža risks.

Sindroms pirmo reizi tika atpazīts vairākās ģimenēs, kurās agrīnā dzīves posmā attīstījās ļoti dažādi vēži, īpaši sarkomas. Turklāt, šķiet, ka ģimenes locekļiem dzīves laikā ir lielāka iespēja saslimt ar vairākiem, jauniem un atšķirīgiem vēža veidiem. Frederiks Li un Džozefs Fraumeni, jaunākais, bija ārsti, kuri pirmo reizi ziņoja par šiem atklājumiem 1969. gadā, un tieši tā LFS ieguva savu nosaukumu.

Kāpēc lielāks vēža risks?

Cilvēkiem ar Li-Fraumeni sindromu ir lielāks vēža risks, jo viņi ir mantojuši tā dēvēto dzimumšūnu mutāciju svarīgā gēnā, ko sauc par TP53.

Dzimumšūnu mutācija ir ģenētiskas izmaiņas, kas notikušas skartā indivīda vecāku dīgļu līnijā, tas ir, sākotnēji mutācija notiek olnīcu vai sēklinieku šūnās, no kurām rodas olšūna un sperma. Šo šūnu mutācijas ir vienīgie mutāciju veidi, kurus var nodot tieši pēcnācējiem ieņemšanas laikā, kad olšūna un sperma satiekas, veidojot zigotu. Tādējādi cilmes līnijas mutācijas ietekmēs katru jauno pēcnācēju ķermeņa šūnu; turpretī somatiskās mutācijas kādā brīdī indivīdā attīstās pēc koncepcija vai daudz, daudz vēlāk, un tie ietekmē mainīgu ķermeņa šūnu skaitu.

Galvenās dzimumšūnu mutācijas ģimenēs ar LFS ir tās, kas ietekmē TP53 gēna darbību. Vēža pētījumu pasaulē gēns TP53 ir tik kritisks, ka to sauc par “genoma sargu”.

TP53 ir audzēju nomācošs gēns, tas ir, tas ir gēns, kas aizsargā šūnu no viena soļa uz vēža ceļu. Kad šis gēns mutējas tā, ka tas nedarbojas, kā paredzēts, vai arī tā funkcija ievērojami samazinās, šūna var pāriet uz vēzi, bieži vien kopā ar citām ģenētiskām izmaiņām. PārbaudaTP53 cilmes līnijas mutācijas pirmo reizi tika izstrādātas 1990. gadā, kad tika apstiprināta saikne starp p53 un LFS. Kopš tā laika gandrīz 250 mutācijas visāTP53 gēns.

Mutācija citā gēnā, hCHK2, ir saistīta arī ar LFS, tomēr tās nozīme nav skaidra. HCHK2 gēns ir audzēja nomācošs gēns, kas tiek aktivizēts, reaģējot uz DNS bojājumiem. Tikai nelielam skaitam ģimeņu ir šī mutācija, un skartajiem ir līdzīgs ļaundabīgo audzēju klāsts kā tiem, kuriem ir TP53 mutācijas.

Cik augsts ir risks?

Tiek lēsts, ka kopumā cilvēkam ar LFS ir 50% iespēja saslimt ar vēzi līdz 40 gadu vecumam un pat 90% iespēja līdz 60 gadu vecumam.Ja jums ir LFS, jūsu individuālais risks daļēji ir atkarīgs no tā, vai esat vīrietis vai sieviete, sievietēm parasti ir lielāks risks nekā vīriešiem.

Ja paskatās uz mūža vēža risku vīriešiem un sievietēm ar LFS 50 gadu vecumā, tad vēža attīstības risks sadalās šādi: 93% sievietēm un 68% vīriešiem. Ja viņiem attīstās vēzis, sievietes mēdz attīstīt šo vēzi arī agrākā vecumā: vidēji 29 gadi, salīdzinot ar vīriešiem 40 gadu vecumu.

Lielāks risks sievietēm galvenokārt ir saistīts ar agri sāktu krūts vēzi, liecina Mai un viņa kolēģu pētījums. Šie pētnieki arī atklāja, ka starp sievietēm, kurām bija pozitīvas TP53 mutācijas, krūts vēzis neapšaubāmi bija visizplatītākais ļaundabīgais audzējs. Kumulatīvā krūts vēža sastopamība pēc 60 gadu vecuma bija aptuveni 85%. Tajā pašā pētījumā krūts vēža risks sievietes 20 gadu vecumā ievērojami pieauga, apstiprinot, ka krūts vēža skrīnings, sākot no 20 gadu vecuma, ir laba prakse sievietēm ar LFS.

Šis TP53 mutāciju riska līmenis ir salīdzināms ar to, kāds novērots sievietēm ar BRCA1 un BRCA2 dzimumšūnu mutācijām - šie gēni ieguva ievērību, populāri ziņojot par BRCA1 / 2 mutāciju un profilaktisku mastektomiju ģenētisko testēšanu (tādas slavenības kā Angelina Jolie).

Kādi ir galvenie vēži?

Jebkurš vēzis jebkurā laikā var attīstīties jebkuram indivīdam. Tomēr ir zināms, ka cilvēkiem ar LFS ir agrīna vēža diagnoze un augsts vairāku “pamata” vēža veidu dzīves risks, tostarp šāds:

• Osteosarkoma- visizplatītākais vēža veids, kas sākas kaulos
• Mīksto audu sarkomas- vēža veids, kas attīstās no noteiktiem audiem, piemēram, taukiem, muskuļiem, nerviem, šķiedru audiem, asinsvadiem vai dziļajiem ādas audiem
• Agrīnās stadijas krūts vēzis
• Smadzeņu audzēji
• Leikēmija- asinis veidojošo šūnu vēzis
• Virsnieru garozas karcinoma- virsnieru garozas vēzis, kas ir virsnieru dziedzeru ārējais slānis. Virsnieru dziedzeri atrodas virs nierēm un tiem ir svarīga loma dažādu hormonālo funkciju izpildē.

Kleihues 1997. gada pētījumā LFS visbiežāk identificētā sarkoma bija osteosarkoma, kas atbilst 12,6% gadījumu, kam sekoja smadzeņu audzēji (12%) un mīksto audu sarkomas (11,6%). No mīksto audu sarkomām visbiežāk tiek identificētas rabdomiosarkomas (RMS). Citas retākas sarkomas, par kurām ziņots, ir fibrosarkomas (kas vairs netiek uzskatītas par patiesu vienību), netipiskas fibroxantomas, leiomiosarkomas, orbitālās liposarkomas, vārpstas šūnu sarkomas un nediferencētas pleomorfās sarkomas. Hematoloģiskas neoplazmas vai asins vēzis (piemēram, akūta limfoblastiska leikēmija un Hodžkina limfoma) un virsnieru garozas karcinomas radās attiecīgi 4,2 un 3,6%.

Tā kā ir identificētas vairāk ģimenes ar ģenētiskām mutācijām, kas raksturīgas LFS, ir iesaistīti daudz vairāk vēža gadījumu.

LFS vēža spektrs ir paplašinājies, iekļaujot melanomu, plaušas, kuņģa-zarnu trakta, vairogdziedzera, olnīcu un citus vēža veidus.

Pamatojoties uz tradicionālajiem novērtējumiem, mīksto audu sarkomas un smadzeņu vēža attīstības risks, šķiet, ir vislielākais bērnībā, savukārt osteosarkomas risks var būt visaugstākais pusaudža gados, un sieviešu krūts vēža risks ievērojami palielinās ap 20 gadu vecumu un turpina kļūt vecāks pilngadība. Šī statistika var mainīties, jo ir attīstījusies vēža predispozīcijas gēnu testēšanas prakse.

Kā tiek noteikts Li-Fraumeni sindroms?

Šim sindromam ir dažādi kritēriji un definīcijas. Daži ir iekļaujošāki nekā citi. Klasiskā LFS ir visierobežojošākā definīcija, jo tai nepieciešama sarkomas diagnoze pirms 45 gadu vecuma, savukārt nākamās definīcijas, piemēram, Chompret kritēriji, mēģināja saliekt, attīstoties zinātniskām zināšanām par audzēja tipiem un par vecumu diagnozes laikā.

Klasiskie LFS kritēriji:

• Jums ir diagnosticēta sarkoma (vēža veids, kas ietver muskuļu / skeleta / locītavu / tauku izcelsmes šūnas) pirms 45 gadu vecuma un
• Pirmās pakāpes radinieks (vecāks, brālis vai māsa vai bērns) ar jebkuru vēzi, kas diagnosticēts pirms 45 gadu vecuma un
• Vēl viens pirmās vai otrās pakāpes radinieks (ieskaitot tantes, onkuļus un citus) ar jebkuru vēzi, kas diagnosticēts pirms 45 gadu vecuma, vai sarkomu, kas diagnosticēta jebkurā vecumā.

Li-Fraumeni līdzīgi (LFL) kritēriji:

• LFL kritēriji ir plašāki, iekļaujot citus vēža veidus un iekļaujot dažus radiniekus, kuri diagnosticēti pēc 45 gadu vecuma, un tiek izmantotas divas dažādas definīcijas:
• Bērza definīcija: Jums tiek diagnosticēts jebkurš bērnības vēzis vai sarkoma, smadzeņu audzējs vai virsnieru garozas karcinoma, kas diagnosticēta pirms 45 gadu vecuma un pirmās vai otrās pakāpes radinieks ar tipisku Li-Fraumeni vēzi (sarkomu, krūts vēzi, smadzeņu audzēju, virsnieru garozas karcinomu vai leikēmiju) jebkurā vecumā un pirmās vai otrās pakāpes radinieks ar jebkuru vēzi pirms 60 gadu vecuma.
• Zušu definīcija: Jums ir 2 pirmās vai otrās pakāpes radinieki ar Li-Fraumeni izraisītu ļaundabīgu audzēju (sarkomu, krūts vēzi, smadzeņu audzēju, leikēmiju, virsnieru garozas audzēju, melanomu, prostatas vēzi, aizkuņģa dziedzera vēzi) jebkurā vecumā.

Chompret kritēriji:

• Jums pirms 46 gadu vecuma ir audzējs, kas pieder pie Li-Fraumeni audzēja spektra (mīksto audu sarkoma, osteosarkoma, pirmsmenopauzes krūts vēzis, smadzeņu audzējs, virsnieru garozas karcinoma, leikēmija vai bronhoalveolārais plaušu vēzis).unvismaz viens pirmās vai otrās pakāpes radinieks ar Li-Fraumeni audzēju (izņemot krūts vēzi, ja Jums ir krūts vēzis) pirms 56 gadu vecuma vai ar vairākiem audzējiemvai
• Jums ir vairāki audzēji (izņemot vairākus krūts audzējus), no kuriem 2 pieder pie Li-Fraumeni audzēja spektra un pirmais no tiem notika pirms 46 gadu vecumavai
• Jums ir diagnosticēta virsnieru garozas karcinoma vai koroidālā pinuma audzējs neatkarīgi no ģimenes anamnēzes.

Saskaņā ar Šneidera un viņa kolēģu veikto LFS pārskatu vismaz 70% cilvēku, kuriem diagnosticēta klīniskā iedarbība (tas ir, izmantojot tādas definīcijas kā iepriekš), ir identificējama kaitīga dīgļa mutācija TP53 audzēja nomācošā gēnā.

Vēža ārstēšana

Ja indivīdam ar LFS attīstās vēzis, ieteicams veikt parasto vēža ārstēšanu, izņemot krūts vēzi, kurā, lai mazinātu otrā krūts vēža risku un izvairītos no staru terapijas, ieteicams veikt mastektomiju, nevis lumpektomiju.

Tiem, kuriem ir LFS, ieteicams izvairīties no staru terapijas, kad vien iespējams, lai ierobežotu sekundāro radiācijas izraisīto ļaundabīgo audzēju risku. Tomēr, ja radiācija tiek uzskatīta par medicīniski nepieciešamu, lai uzlabotu izdzīvošanas iespējas no attiecīgā ļaundabīgā audzēja, to var izmantot pēc ārstējošā ārsta un pacienta ieskatiem.

Skrīnings un uzraudzība

Arvien biežāk tiek pieprasīts, lai eksperti panāktu vienprātību par to, kā ģimenes, kurām ir FLS, būtu jāpārbauda un jārūpējas. Diemžēl, lai arī zinātne strauji attīstās, visās jomās šāda vienprātība vēl nepastāv.

Kaitīgo biežums TP53 mutācijas vispārējā populācijā nav zināmas, un patiesais FLS biežums nav zināms. Aplēses svārstās no 1 no 5 000 līdz 1 no 20 000. Tā kā vairākām ģimenēm tiek veikta TP53 pārbaude, patiesā LFS izplatība var kļūt skaidrāka.

Krūts vēža riska novēršana

Amerikas Savienotajās Valstīs Nacionālā visaptverošā vēža tīkla (NCCN) vadlīnijas iesaka ikgadēju krūts MRI vecumā no 20 līdz 29 gadiem un ikgadēju MRI un mamogrāfiju no 30 līdz 75 gadiem. Austrālijā nacionālās vadlīnijas iesaka piedāvāt divpusēju mastektomiju, pretējā gadījumā ik gadu ieteicams veikt krūts MRI no 20 līdz 50 gadiem. Šons un kolēģi iesaka apsvērt iespēju samazināt risku samazināt divpusēju mastektomiju vai krūts skrīningu sievietēm bez vēža ar mutācijuTP53 gēns.

NCCN ieteikumi

Pamatojoties uz secinājumu, ka krūts vēža risks ievērojami palielinās pēc otrās desmitgades, ieteikumos ir iekļauts apsvērums, ka divpusēja mastektomija jāapsver no 20 gadu vecuma. Gada krūts vēža risks sasniedz maksimumu aptuveni 40–45 gadu vecumā un pēc tam samazinās tā, ka divpusēja mastektomija ir mazāka iespēja gūt labumu sievietēm pēc 60 gadu vecuma.

• Krūšu apzināšanās, sākot no 18 gadu vecuma, ar periodisku, konsekventu krūšu pašpārbaudi.
• Klīniskais krūts eksāmens ik pēc 6–12 mēnešiem, sākot no 20 gadu vecuma
• Vecums 20–29 gadi, ikgadējs krūts MRI skrīnings ar kontrastu
• Vecums 30–75 gadi, ikgadējs krūts MRI skrīnings ar kontrastu un mammogramma, ņemot vērā Tomosintēzi
• Vecums> 75 gadi, vadība jāapsver individuāli.
• Sievietēm ar TP53 mutāciju, kuras ārstē no krūts vēža un kurām nav bijusi divpusēja mastektomija, skrīnings ar ikgadēju krūts MRI un mammogrammu jāturpina, kā aprakstīts iepriekš.
• Apspriežot risku mazinošas mastektomijas iespēju, ir jākonsultējas par aizsardzības pakāpi, vecumam raksturīga vēža riska pakāpi, rekonstrukcijas iespējām un konkurējošiem citu vēža riskiem. Šādās diskusijās būtu jāiekļauj psihosociālie, sociālie un dzīves kvalitātes aspekti, veicot risku mazinošu mastektomiju.

Citu vēža risku novēršana

NCCN ieteikumi

• Visaptverošs fiziskais eksāmens, ieskaitot neiroloģisko izmeklēšanu ar augstu aizdomu indeksu par retiem vēža gadījumiem un otrajiem ļaundabīgajiem audzējiem vēža izdzīvojušajiem ik pēc 6–12 mēnešiem.
• Kolonoskopija un augšējā endoskopija ik pēc 2–5 gadiem, sākot no 25 gadu vecuma vai 5 gadus pirms agrākā zināmā resnās zarnas vēža ģimenē (atkarībā no tā, kas notiek agrāk).
• Ikgadējā dermatoloģiskā pārbaude, sākot no 18 gadiem.
• Ikgadēja visa ķermeņa MRI
• Gada smadzeņu MRI var veikt kā daļu no visa ķermeņa MRI vai kā atsevišķu eksāmenu.

Citi skrīninga un uzraudzības veidi

Bija izmēģinājuma pētījums par pozitronu emisijas tomogrāfiju (FDG-PET) / CT skenēšanu pieaugušajiem ar LFS, kas atklāja audzējus trīs no 15 indivīdiem. Šie PET-CT skenējumi, lai arī lieliski piemēroti noteiktu audzēju atrašanai, katru reizi, kad tie tiek veikti, palielina arī radiācijas iedarbību, un tāpēc šī skenēšanas metode tika apturēta un ir mainīta uz visa ķermeņa MRI pieaugušajiem arTP53 kaitīgie varianti.

Vairākas pētījumu grupas ir sākušas izmantot intensīvu skrīninga programmu, tostarp ātru visa ķermeņa MRI, smadzeņu MRI, vēdera dobuma ultraskaņas izmeklēšanu un virsnieru garozas funkcijas laboratorijas testus. Šāda veida uzraudzības programma var uzlabot cilvēku ar LFS izdzīvošanu, atklājot audzējus, pirms ir kādi simptomi, taču ir vajadzīgi vairāk pētījumu, lai parādītu, ka šāda veida režīms darbojas pieaugušajiem un bērniem ar LFS.

Indivīdiem ar LFS ir jautāts par viņu attieksmi pret vēža uzraudzību, un šķiet, ka lielākā daļa cilvēku tic uzraudzības vērtībai, lai agrīnā stadijā atklātu audzējus. Viņi arī ziņoja par kontroles un drošības sajūtu, kas saistīta ar dalību regulārā uzraudzības programmā

Bērnu pārbaude uz TP53 mutācijām

Bērniem un pusaudžiem ir iespējams pārbaudīt LFS raksturīgās mutācijas, taču ir izteiktas bažas par iespējamiem riskiem, ieguvumiem un ierobežojumiem, tostarp par pārbaudītu uzraudzības vai profilakses stratēģiju trūkumu, kā arī par bažām par stigmatizāciju un diskrimināciju.

Ir ieteicams pārbaudīt personas, kas jaunākas par 18 gadiemTP53 patogēnos variantus var veikt programmā, kas sniedz gan pirms testa, gan pēc testa informāciju un konsultācijas.

• Dalīties
• Uzsist
• E-pasts
• Teksts