Gēnu mutācijas, kas nav BRCA, kas paaugstina krūts vēža risku

Saturs

• Iedzimts krūts vēzis
• Gēnu mutācijas, kas nav BRCA
• Krūts vēzis un ģenētiskā pārbaude
• Atbalsts iedzimtam krūts vēzim

Papildus bieži runātajām BRCA gēnu mutācijām ir ievērojams skaits cits iedzimtas gēnu mutācijas, kas palielina krūts vēža attīstības risku. Faktiski tiek uzskatīts, ka vairāk nekā 100 gēnu mutācijas veicina risku, un ir sagaidāms, ka pieaugs to krūšu vēža risku paaugstinošo gēnu mutāciju skaits, kas nav BRCA, pieaugot mūsu zināšanām par vēža ģenētiku.

Papildus BRCA1 un BRCA2 gēnu mutācijām dažas no tām ietver mutācijas ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 un citur. Apskatīsim, cik nozīmīgas ir šīs ne-BRCA1 / BRCA2 mutācijas ģimenes krūts vēzī, un dažas no tām pazīmēm, kuras biežāk sastopamas.

Iedzimts krūts vēzis

Pašlaik tiek uzskatīts, ka no 5 līdz 10 procentiem krūts vēža ir ģenētiski vai ģimeniski (lai gan šis skaitlis var mainīties, kad mēs uzzinām vairāk), taču ne visi no šiem vēžiem ir saistīti ar BRCA mutācijām.

Maksimāli 29 procenti (un, iespējams, daudz mazāk) iedzimtu krūts vēža testu rezultāti pozitīvi ietekmē BRCA1 vai BRCA2 gēnu mutācijas, un daudzi cilvēki veic citu zināmo ģenētisko izmaiņu testēšanu.

Tā kā iedzimtā vēža zinātne ir ļoti satraucoša, nemaz nerunājot par mulsinošu un nepilnīgu, vispirms ir noderīgi runāt par gēnu mutāciju bioloģiju un to, kā šīm DNS izmaiņām ir nozīme vēža attīstībā.

Mantotās un iegūtās gēnu mutācijas

Runājot par mutācijām, ir svarīgi atšķirt iedzimtas un iegūtas gēnu mutācijas.

Pēdējo gadu laikā iegūtajām vai somatiskajām gēnu mutācijām ir pievērsta liela uzmanība, jo šīs mutācijas izraisa izmaiņas, kas veicina vēža augšanu. Mērķtiecīgas terapijas, zāles, kuru mērķis ir specifiski ceļi, kas saistīti ar šīm izmaiņām, ir ievērojami uzlabojuši dažu vēža veidu, piemēram, plaušu vēža, ārstēšanu.

Iegūtās mutācijas tomēr nav sastopamas jau kopš dzimšanas, bet gan veidojas jebkurā laikā pēc piedzimšanas šūnas kļūšanas par vēža šūnu procesā. Šīs mutācijas ietekmē tikai dažas ķermeņa šūnas. Tie nav mantoti no vecākiem, bet drīzāk "iegūti", jo šūnās esošā DNS tiek pakļauta vides bojājumiem vai ķermeņa normālu vielmaiņas procesu rezultātā.

Pārmantotās jeb dīgļa līnijas mutācijas, gluži pretēji, ir ģenētiskas izmaiņas, ar kurām cilvēki piedzimst un kuras tiek nodotas vienam vai abiem vecākiem. Šīs mutācijas ietekmē visas ķermeņa šūnas. Tieši šīs iedzimtas mutācijas (un citas ģenētiskas izmaiņas) var palielināt iespēju, ka cilvēkam attīstīsies vēzis, un ņemt vērā tā dēvēto iedzimto vai ģimenes krūts vēzi.

Iedzimtas (Germline) pret iegūto (somatisko) gēnu mutācijām

Kā iedzimtas gēnu mutācijas paaugstina vēža risku?

Daudzi cilvēki brīnās, kā tieši patoloģisks gēns vai gēnu kombinācijas varētu izraisīt krūts vēzi, un īsa bioloģijas diskusija ir noderīga, lai izprastu daudzus jautājumus, piemēram, kāpēc ne visiem, kam ir šīs mutācijas, attīstās vēzis.

Mūsu DNS ir projekts vai kods, ko izmanto olbaltumvielu ražošanai. Ja karte vai kods ir nepareizs (piemēram, "uzraksts" noteiktā gēnā), tas dod nepareizus norādījumus proteīna sintezēšanai. Patoloģiskais proteīns pēc tam nespēj veikt ierasto darbu. Ne visas gēnu mutācijas paaugstina vēža risku, un patiesībā lielākā daļa to nedara. Gēnu mutācijas, kas ir atbildīgas par šūnu augšanu un dalīšanos, vai "vadītāja mutācijas" ir tās, kas veicina vēža attīstību. Ir divi galvenie gēnu veidi, kas, mutējot, var izraisīt nekontrolētu augšanu, kas pazīstams kā vēzis: onkogēni un audzēju nomācoši gēni.

Vairāki gēni, kas saistīti ar lielāku krūts vēža risku, ir audzēju nomācoši gēni. Šie gēni kodē olbaltumvielas, kas darbojas, lai labotu DNS bojājumus šūnās (kaitējumu no toksīniem vidē vai parastos vielmaiņas procesus šūnās), kalpo, lai likvidētu šūnas, kuras nevar atjaunot, vai citādi regulē augšanu. Gēni BRCA1 un BRCA2 ir audzēju nomācoši gēni.

Daudzi no šiem gēniem ir autosomāli recesīvi, kas nozīmē, ka katrs cilvēks no katra vecāka pārmanto vienu gēna kopiju, un, lai palielinātu vēža risku, abām kopijām ir jābūt mutētām. Vienkārši sakot, tas nozīmē, ka ģenētisko un vides faktoru kombinācijai (iegūta otra gēna mutācija) ir jādarbojas kopā, lai izraisītu vēža attīstību. Tam parasti jāpievieno vairākas mutācijas, lai šūna kļūtu par vēža šūnu.

Ko nozīmē ģenētiska nosliece uz vēzi

Gēnu iespiešanās

Ne visas gēnu mutācijas vai ģenētiskās izmaiņas vienādā mērā palielina krūts vēža risku, un tas ir svarīgs jēdziens ikvienam, kurš apsver ģenētisko testēšanu, it īpaši tāpēc, ka daudzi cilvēki ir dzirdējuši par ļoti augsto risku, ko rada BRCA mutācijas. Gēnu iespiešanās ir definēta kā to cilvēku īpatsvars, kuriem ir mutācija un kuri piedzīvos šo stāvokli (šajā gadījumā attīstīs krūts vēzi).

Dažām mutācijām krūts vēža risks ir ļoti augsts. Citiem risku var palielināt tikai ar koeficientu 1,5. Tas ir svarīgi saprast, runājot par iespējamām preventīvām iespējām.

Epigenetika

Vēl viena svarīga koncepcija, kas ir svarīga ģenētikas un vēža izpratnē, lai arī ir pārāk sarežģīta, lai šeit detalizēti izpētītu, ir epigenetika. Mēs esam iemācījušies, ka izmaiņas DNS, kas neietver izmaiņas bāzes pāros (nukleotīdos) vai "burtus", kas kodē olbaltumvielu, var būt tikpat svarīgas vēža attīstībā. Citiem vārdiem sakot, strukturālu izmaiņu vietā DNS mugurkaulā var būt molekulāras izmaiņas, kas maina ziņojuma lasīšanu vai izteikšanu.

Gēnu mutācijas, kas nav BRCA

BRCA gēnu mutācijas ir vispazīstamākā ģenētiskā anomālija, kas saistīta ar krūts vēzi, taču ir skaidrs, ka ir sievietes, kurām ir predispozīcija uz krūts vēzi, pamatojoties uz viņu ģimenes vēsturi, kurām ir negatīvs rezultāts.

2017. gada pētījums atklāja, ka BRCA mutācijas veidoja tikai 9 līdz 29 procentus iedzimtu krūts vēža gadījumu. Pat tad, ja tika veiktas vēl 20 līdz 40 zināmas mutācijas, tikai 4–11 procentiem sieviešu bija pozitīvas pārbaudes. Citiem vārdiem sakot, no 64 līdz 86 procentiem sieviešu, par kurām ir aizdomas, ka ir iedzimts krūts vēzis, abām BRCA mutācijām un 20 līdz 40 citām ir negatīvs rezultāts.

Ģimenes krūts vēzis, kas nav BRCA1 / BRCA2

Mūsu zināšanas par gēnu mutācijām, kas paaugstina krūts vēža risku, joprojām ir nepilnīgas, taču tagad mēs zinām, ka ir vismaz 72 gēnu mutācijas, kas saistītas ar iedzimtu krūts vēzi. Tiek uzskatīts, ka šīs (un citas, vēl neatklātas) mutācijas ir atbildīgas par 70 līdz 90 procentiem iedzimtu krūts vēža gadījumu, kuriem BRCA gēnu mutācijas ir negatīvas. Akronīms BRCAX ir izveidots, lai aprakstītu šīs citas mutācijas, apzīmējot citas BRCA1 Ar BRCA2 saistīts ģimenes krūts vēzis.

72 ģenētiskās mutācijas, kas saistītas ar iedzimtu krūts vēzi

Zemāk norādītās ģenētiskās anomālijas atšķiras pēc to biežuma, saistītā riska apjoma, ar to saistītā krūts vēža veida un citu ar mutācijām saistīto vēža veidu.

Lielākajai daļai šo krūts vēža pazīmju (piemēram, vēža tips, estrogēnu receptoru statuss un HER2 statuss) ir līdzīgi nepārmantoti vai sporādiski krūts vēži, taču ir arī izņēmumi. Piemēram, dažas mutācijas ir spēcīgāk saistītas ar trīskāršu negatīvu krūts vēzi, ieskaitot mutācijas BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, unRAD51D.

Mainīgums mutāciju ietvaros

Ne visi cilvēki, kuriem ir šādas gēnu mutācijas, nav vienādi. Kopumā var būt simtiem veidu, kā šie gēni tiek mutēti. Dažos gadījumos gēns ražos olbaltumvielas, kas nomāc audzēja augšanu, bet olbaltumvielas nedarbosies tikpat labi kā parastās olbaltumvielas. Ar citām mutācijām olbaltumvielas var netikt ražotas vispār.

BRCA (īss pārskats salīdzināšanai)

Gan BRCA 1 gēnu mutācijas, gan BRCA2 gēnu mutācijas ir saistītas ar paaugstinātu krūts vēža, kā arī dažu citu vēža attīstības risku, lai gan abi šajā riskā nedaudz atšķiras.

Vidēji 72 procentiem sieviešu, kurām ir BRCA1 mutācijas, un 69 procentiem, kurām ir mutācijas BRCA2 gēni, krūts vēzis attīstīsies līdz 80 gadu vecumam.

Turklāt krūts vēzis, kas saistīts ar šīm mutācijām, var atšķirties. Krūts vēzis sievietēm, kurām ir BRCA1 mutācijas, visticamāk būs trīskārši negatīvas. Apmēram 75 procenti ir negatīvi estrogēna receptori, un arī tie, visticamāk, nav HER2 pozitīvi. Viņiem, visticamāk, ir arī augstāka audzēja pakāpe. Krūts vēzis sievietēm ar BRCA2 mutācijām, gluži pretēji, ir līdzīga vēzim sievietēm, kuras nav BRCA gēnu mutāciju nesējas.

Bankomāta gēns (ATM serīns / treonīna kināze)

ATM gēns kodē olbaltumvielas, kas palīdz kontrolēt šūnu augšanas ātrumu. Viņi arī palīdz atjaunot bojātās šūnas (šūnas, kurām ir toksīnu DNS bojājumi), aktivizējot fermentus, kas atjauno šo bojājumu.

Tiem, kuriem ir divas mutācijas gēna kopijas, ir retāk sastopams autosomāli recesīvs sindroms, kas pazīstams kā ataksija-teleangiektazija. Ar ataksijas-teleangiektāziju bojātie proteīni ne tikai palielina vēža risku, bet dažu smadzeņu šūnu pāragri mirst, kā rezultātā progresējoši neirodeģeneratīvi traucējumi.

Cilvēkiem, kuriem ir tikai viena mutēta gēna kopija (aptuveni 1 procents iedzīvotāju), krūts vēža attīstības risks dzīves laikā ir no 20 līdz 60 procentiem.

Tiek uzskatīts, ka cilvēki, kuriem ir šī mutācija, agrīnā vecumā ir pakļauti krūts vēzim, kā arī divpusēja krūts vēža attīstībai.

Krūts vēža skrīnings ar krūts MRI ir ieteicams, sākot no 40 gadu vecuma, un sievietes varētu vēlēties apsvērt profilaktiskas mastektomijas. Cilvēki ar vienu mutētu ATM gēnu, šķiet, ir predisponēti arī vairogdziedzera un aizkuņģa dziedzera vēzim un ir jutīgāki pret radiāciju.

PALB2

PALB2 gēna mutācijas ir arī svarīgs iedzimta krūts vēža cēlonis. Gēns PALB2 kodē olbaltumvielu, kas darbojas kopā ar BRCA2 proteīnu, lai atjaunotu bojāto DNS šūnās. Kopumā krūts vēža risks ar PALB2 mutāciju dzīves laikā ir 58 procenti, lai gan tas var atšķirties atkarībā no vecuma. Sievietēm, kas jaunākas par 40 gadiem, risks ir vidēji 8 līdz 9 reizes, bet sievietēm pēc 60 gadu vecuma vidēji apmēram 5 reizes lielāks.

Starp tiem, kuriem ir viena gēna kopija, 14 procentiem krūts vēzis attīstīsies līdz 50 gadu vecumam un 35 procentiem līdz 70 gadu vecumam (mazāk nekā ar BRCA mutācijām).

Cilvēkiem, kuriem ir PALB2 mutācija un attīstās krūts vēzis, var būt lielāks risks nomirt no šīs slimības.

Cilvēkiem, kuri pārmanto 2 mutētā PALB2 gēna kopijas, ir sava veida Fanconi anēmija, kurai raksturīgs ļoti zems sarkano asins šūnu, balto asins šūnu un trombocītu skaits.

CHEK2

CHEK2 gēns kodē olbaltumvielu, kas aktivizējas, kad rodas DNS bojājumi. Tas aktivizē arī citus šūnu atjaunošanā iesaistītos gēnus.

CHEK2 noārdošo mutāciju nesējiem mūža risks ir 20 procenti sievietei, kurai nav skartā radinieka, 28 procenti sievietei, kurai ir skarts viens otrās pakāpes radinieks, 34 procenti sievietei, kurai ir skarts viens pirmās pakāpes radinieks, un 44 procenti sieviete, kurai ir skarts gan pirmās, gan otrās pakāpes radinieks.

Gan vīriešiem, gan sievietēm gēns palielina arī resnās zarnas vēža un ne-Hodžkina limfomas risku.

CDH1

CDH1 mutācijas izraisa stāvokli, kas pazīstams kā iedzimts kuņģa vēža sindroms.

Cilvēkiem, kuri pārmanto šo gēnu, mūža risks ir līdz 80 procentiem kuņģa vēža attīstībai un līdz 52 procentiem lobulārā krūts vēža attīstībai.

Gēns kodē olbaltumvielu (epitēlija kadherīnu), kas palīdz šūnām pielipt viena otrai (viena no atšķirībām starp vēža šūnām un normālām šūnām ir tā, ka vēža šūnās trūkst šo adhēzijas ķīmisko vielu, kas liek tām pielipt). Cilvēkiem, kuri pārmanto šo mutāciju, vēzis biežāk metastazē.

PTEN

PTEN gēna mutācijas ir viena no biežāk sastopamajām audzēju nomācošo gēnu mutācijām. Gēns kodē olbaltumvielas, kas regulē šūnu augšanu, kā arī palīdz šūnām turēties kopā.

Šķiet, ka gēna mutācijas palielina vēža šūnu atdalīšanās risku no audzēja un metastāzēm. PTEN ir saistīts ar sindromu, ko sauc par PTEN hamartomas audzēja sindromu, kā arī ar Koudena sindromu.

Sievietēm, kurām ir PTEN mutācija, pastāv risks saslimt ar krūts vēzi līdz 85 procentiem, kā arī palielinās labdabīgu krūts izmaiņu risks, piemēram, fibrocistiskā slimība, adenoze un intraduktālā papilomatoze.

Mutācijas ir saistītas arī ar paaugstinātu dzemdes vēža (un labdabīgu dzemdes miomu), vairogdziedzera vēža, resnās zarnas vēža, melanomas un prostatas vēža risku.

Ar vēzi nesaistīti simptomi ir liels galvas izmērs (makrocefālija) un tieksme veidot labdabīgus audzējus, kas pazīstami kā hamartomas.

STK11

STK11 mutācijas ir saistītas ar ģenētisko stāvokli, kas pazīstams kā Peutz-Jegher sindroms. STK11 ir audzēju nomācošs gēns, kas iesaistīts šūnu augšanā.

Papildus paaugstinātam krūts vēža riskam (ar mūža risku līdz 50 procentiem) sindroms palielina daudzu vēža risku, no kuriem daži ietver resnās zarnas vēzi, aizkuņģa dziedzera vēzi, kuņģa vēzi, olnīcu vēzi, plaušu vēzi, dzemdes vēzis un daudz ko citu.

Ar vēzi nesaistīti apstākļi, kas saistīti ar mutāciju, ietver bezvēža polipus gremošanas traktā un urīnceļu sistēmā, vasaras raibumus uz sejas un mutes iekšpusē un daudz ko citu. Krūts vēža skrīningu bieži iesaka sievietēm, sākot no 20 gadu vecuma, un bieži vien ar MRI ar vai bez mamogrāfijas.

TP53

TP53 gēns kodē olbaltumvielas, kas aptur patoloģisko šūnu augšanu.

Šīs mutācijas ir ārkārtīgi izplatītas vēža gadījumā ar iegūta p53 gēna mutācijas ir sastopamas aptuveni 50 procentos vēža.

Iedzimtas mutācijas ir retāk sastopamas un saistītas ar apstākļiem, kas pazīstami kā Li-Fraumeni sindroms vai Li-Fraumeni līdzīgs sindroms (ar zemāku vēža risku). Lielākajai daļai cilvēku, kuri mantojuši mutāciju, vēzis attīstās līdz 60 gadu vecumam, un papildus krūts vēzim ir tendence attīstīties kaulu vēzim, virsnieru vēzim, aizkuņģa dziedzera vēzim, resnās zarnas vēzim, aknu vēzim, smadzeņu audzējiem, leikēmijai un citām. Nereti cilvēkiem ar mutāciju attīstās vairāk nekā viens primārais vēzis.

Tiek uzskatīts, ka iedzimtas p53 gēna mutācijas veido apmēram 1 procentu iedzimta krūts vēža gadījumu. Krūts vēzis, kas saistīts ar mutāciju, bieži ir HER2 pozitīvs un ar augstu audzēja pakāpi.

Linča sindroms

Linča sindroms vai iedzimts nepolipozes kolorektālais vēzis ir saistīts ar vairāku dažādu gēnu, tostarp PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 un EPCAM, mutācijām.

Īpaši PMS2 ir saistīts ar dubultu krūts vēža risku. Gēns darbojas kā audzēja nomācošs gēns, kas kodē olbaltumvielu, kas atjauno bojāto DNS.

Papildus krūts vēzim šīs mutācijas rada lielu resnās zarnas, olnīcu, dzemdes, kuņģa, aknu, žultspūšļa, tievās zarnas, nieru un smadzeņu vēža risku.

Citas mutācijas

Ir vairākas citas gēnu mutācijas, kas saistītas ar paaugstinātu krūts vēža attīstības risku, un ir sagaidāms, ka tuvākajā nākotnē tiks atklāts vēl vairāk. Daži no tiem ietver:

• BRIP1
• BARD1
• MRE11A
• NBN
• RAD50
• RAD51C
• SEC23B
• BLM
• MUTĪTS

Krūts vēzis un ģenētiskā pārbaude

Pašlaik ir pieejami testi BRCA gēnu mutācijām, kā arī mutācijām ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B un TP53, paredzams, ka šī joma paplašināsies tuvākajā nākotnē.

Tomēr, ja ir pieejami šie testi, rodas daudz jautājumu. Piemēram, kam varētu būt iedzimts krūts vēzis un kas jāpārbauda? Kas jums jādara, ja kāds no šiem gēniem ir pozitīvs?

Ideālā gadījumā jebkura pārbaude jāveic tikai ar ģenētiskā konsultanta vadību un palīdzību. Tam ir divi iemesli.

Viens ir tas, ka var būt postoši uzzināt, ka jums ir mutācija, kas var palielināt jūsu risku, un tā cilvēka vadība, kurš zina ieteicamo vadību un skrīningu, ir nenovērtējams.

Kā jau tika atzīmēts iepriekš, dažas mutācijas rada lielu risku, bet citas - daudz zemāku risku. Dažas mutācijas var būt vairāk satraucošas agrāk dzīvē (teiksim, 20 gadu vecumā), turpretī citām var nebūt nepieciešama agrīna pārbaude. Ģenētiskais konsultants var palīdzēt jums uzzināt par to, kas pašlaik ir ieteicams attiecībā uz jūsu konkrētās mutācijas skrīningu, vienlaikus ņemot vērā visus citus iespējamos riska faktorus.

Cits iemesls, kāpēc ģenētiskās konsultācijas ir tik svarīgas, ir tas, ka jums var būt ievērojams krūts vēža attīstības risks, pat ja jūsu testi ir negatīvi. Vēl ir daudz jāmācās, un ģenētiskais konsultants var palīdzēt jums apskatīt jūsu ģimenes vēsturi, lai noskaidrotu, vai, neraugoties uz negatīvām pārbaudēm, jums var būt liels risks, un attiecīgi plānot skrīningu.

Krūts vēža ģenētiskā pārbaude

Atbalsts iedzimtam krūts vēzim

Tāpat kā cilvēkiem, kuriem diagnosticēts krūts vēzis, ir nepieciešams atbalsts, arī tiem, kuriem ir gēni, kas palielina risku, ir nepieciešams atbalsts. Par laimi ir organizācijas, kas īpaši koncentrējas uz cilvēku atbalstīšanu šajā situācijā.

Viena organizācija, FORCE, kas ir akronīms vārdam “Saskaroties ar mūsu risku saslimt ar vēzi”, piedāvā palīdzības līniju, ziņojumu dēli un informāciju tiem, kas saskaras ar iedzimtu vēzi.

Ir pieejamas citas organizācijas un atbalsta kopienas, lai palīdzētu cilvēkiem tikt galā ar lēmumiem, kas saistīti ar iedzimta krūts vēža diagnozi.

Termins "previvor" tika izveidots ar FORCE, lai apzīmētu cilvēkus, kuri pārdzīvo noslieci uz krūts vēzi. Ja jūs saskaras ar šo situāciju, jūs neesat viens, un, izmantojot mirkļbirku #privivor, jūs varat atrast daudzus citus vietnē Twitter un citos sociālo mediju punktos.

Vārds no Verywell

Var būt satriecoši uzzināt par daudzajām dažādajām gēnu mutācijām, kas paaugstina krūts vēža risku ārpus BRCA mutācijām, taču šīm "citām" mutācijām ir būtiska nozīme, zinot, ka BRCA mutācijas veido relatīvu mazākumu ģimenes krūts vēža. Tajā pašā laikā zinātne, kas aplūko iedzimtu krūts vēzi, vēl ir tikai sākuma stadijā, un ir daudz jāmācās. Ja jums ir bažas, ka jums, iespējams, ir mutācija vai esat uzzinājis, ka to darāt, ir noderīgi uzzināt pēc iespējas vairāk. Iedzimtas vēža organizācijas, piemēram, FORCE, var ne tikai sniegt jums papildu informāciju, bet arī palīdzēt jums sazināties ar citiem, kuriem ir līdzīgi jautājumi un bažas.