Saturs
Hiperprogresija (vai hiperprogresija) ir termins, ko lieto, lai aprakstītu paātrinātu (straujāku, nekā gaidīts) vēža augšanu vai progresēšanu pēc ārstēšanas uzsākšanas. Lai gan agrāk, lietojot citas terapijas, reti novērots, hiperprogresija ir kļuvusi izplatītāka, pievienojot imūnterapijas zāles dažu progresējošu vēža slimību ārstēšanai.Zāles, piemēram, Opdivo (nivolumabs) un Keytruda (pembrolizumabs), dažkārt var izraisīt pat ļoti progresējoša vēža ilgstošu reakciju (ilgtermiņa kontroli), bet atkarībā no veida var izraisīt hiperprogresiju aptuveni 3–29% cilvēku. vēža progresēšanu, kas var būt saistīta ar zemāku izdzīvošanu.
Mēs aplūkosim to, ko mēs šobrīd zinām par hiperprogresiju, kā tā atšķiras no pseidoprogresijas un kam var būt lielāks risks saslimt ar šo ātro vēža progresēšanu ar imūnterapijas zālēm.
Pamati
Imūnterapijas zāles daudziem cilvēkiem ir mainījušas vēža ārstēšanu. Daži cilvēki ārkārtīgi labi reaģē uz šīm zālēm ("korespondenti"), sasniedzot noturīgu reakciju (ilgstoša ārstēšanas ietekme) ar daļēju vai pilnīgu audzēju remisiju, kas citādi būtu ātri letāla.
Tomēr tajā pašā laikā nelielam skaitam cilvēku var rasties paradoksāls efekts (vēža hiperprogresācija), kas izraisa zemāku izdzīvošanas līmeni, nekā paredzēts citādi. Par hiperprogresiju pirmo reizi ziņoja kā par "slimības uzliesmojumu", kas notika ar Opdivo (nivolumabu) 2016. gadā.
Definīcija
Pašlaik nav vispārpieņemtas hiperprogresijas definīcijas. Šī iemesla dēļ ir arī grūti noteikt precīzu parādības biežumu, jo tas var atšķirties atkarībā no izmantotās definīcijas. Pētījumos izmantotās definīcijas ietver:
- Laiks līdz ārstēšanas neveiksmei (TTF) ir mazāks par 2 mēnešiem
- Audzēja slodzes palielināšanās par vairāk nekā 50% (augšanas pieaugums un / vai metastāžu palielināšanās), salīdzinot ar skenēšanu, kas veikta pirms imūnterapijas uzsākšanas
- Audzēja augšanas ātruma izmaiņas pārsniedz 50%
Audzēja augšanas ātruma izmaiņas, iespējams, ir visprecīzākās (audzēja augšanas kinētika), taču pirms imunoterapijas uzsākšanas ir nepieciešams apskatīt augšanas ātrumu un salīdzināt to ar augšanas ātrumu (progresēšanas tempu) pēc ārstēšanas sākšanas. Ja pirms imūnterapijas tiek izmantotas citas ārstēšanas metodes (kad imūnterapiju izmanto kā otrās līnijas terapiju vai vēlāk), šo aprēķinu veikšanai var būt pieejami skenējumi, taču, ja pirmajā rindā tiek izmantotas imūnterapijas zāles, salīdzinājums var nebūt iespējams.
Arī hiperprogresiju var aizdomas balstīt uz simptomiem, kad pēc imūnterapijas zāļu lietošanas tiek novērota šķietami krasa un strauja vēža progresēšana.
Hiperprogresija pret pseidoprogresiju
Kad pēc imūnterapijas sākšanas tiek novērots audzēja augšanas pieaugums, ir svarīgi mēģināt to atšķirt no citas parādības, kas dažreiz tiek novērota ar šīm zālēm: pseidoprogresija. Pseidoprogresiju definē kā sākotnēju šķietamā audzēja lieluma (vai metastāžu skaita) pieaugumu pēc imūnterapijas uzsākšanas, pirms tiek novērots izmēra samazinājums. Ir ziņots par pseidoprogresiju 0,6% līdz 5,8% cilvēku atkarībā no pētījuma un audzēja veida.
Vēži un ārstēšana, kur ir atzīmēta hiperprogresija
Hiperprogresiju visbiežāk novēro cilvēkiem, kurus ārstē ar kontrolpunkta inhibitoriem. Tas ietver zāles, kuru mērķis ir PD-1 (ieprogrammēta šūnu nāve), PD-L1 (ieprogrammēts šūnu nāves ligands) un CTLA-4 (ar citotoksiskiem T-limfocītiem saistīts antigēns 4) inhibitori. Šīs kategorijas narkotiku piemēri ir:
- Opdivo (nivolumabs): PD-1
- Keitruda (pembrolizumabs): PD-1
- Libtayo (cemiplimabs): PD-1
- Tecentriq (atezolizumabs): PD-L1
- Imfinzi (durvalumabs): PD-L1
- Bavencio (avelumabs): PD-L1
- Yervoy (ipilimumabs): CTLA-4
Vēži, kuros novērota šo zāļu hiperprogresācija, ir:
- Nesīkšūnu plaušu vēzis
- Melanoma
- Resnās zarnas vēzis
- Pūšļa vēzis
- Galvas un kakla vēzis (plakanšūnu karcinomas)
- Olnīcu vēzis
- Limfomas
Hiperprogresijas biežums un ietekme
Šis hiperprogresijas biežums kontrolpunktu inhibitoros atšķiras gan no vēža veida, gan no mērījuma (kura definīcija tiek izmantota). Kopumā biežuma aplēses svārstījās no 2,5% līdz 29,4%.
2018. gadā publicētais pētījums, kas publicēts JAMA pētīja hiperprogresijas biežumu cilvēkiem ar progresējošu nesīkšūnu plaušu vēzi. Šajā pētījumā tika konstatēts, ka 13,8% cilvēku, kuri tika ārstēti ar imūnterapiju, piedzīvoja hiperprogresiju, salīdzinot ar 5,1% - tikai ar ķīmijterapiju. Pseidoprogresija tika novērota 4,6%. Ciktāl tas attiecas uz hiperprogresijas ietekmi, parādība bija saistīta ar sliktāku izdzīvošanu; paredzamais dzīves ilgums bija tikai 3,8 mēneši tiem, kuriem bija hiperprogresija, salīdzinot ar 6,2 mēnešiem tiem, kuriem tā nebija.
Papildu informācija par hiperprogresijas biežumu nesīkšūnu plaušu vēzī tika sniegta Barselonā 2019. gada pasaules konferencē par plaušu vēzi. Pētījumā pētnieki pētīja cilvēkus, kuri no 2013. līdz 2019. gadam Itālijas medicīnas centrā tika ārstēti ar imūno kontrolpunktu inhibitoriem. Tie cilvēki, kuri saņēma vismaz vienu imūnterapijas kursu, sadalīja vienā no četrām kategorijām:
- Respondenti (22,2%)
- Stabila slimība kā vislabākā atbildes reakcija (26,8%)
- Progresēšana kā vislabākā atbildes reakcija (30,4%)
- Hiperprogesija (20,6%)
Pēc tam viņi meklēja īpašības, kas varētu paredzēt, kuri cilvēki piedzīvos hiperprogresiju. Rezultāti lielākoties bija pretrunīgi (viņi nespēja prognozēt, pamatojoties uz slimības apjomu un lokalizāciju utt.), Taču izrādījās, ka cilvēki ar sliktāku snieguma statusu (ECOG-PS rādītājs ir lielāks par 1), visticamāk, rodas hiperprogresija.
Hiperprogresijas mehānisms
Ir ierosinātas vairākas teorijas, lai izskaidrotu hiperprogresijas parādību, taču pašlaik tas nav labi saprotams. Daži pētnieki ir pieņēmuši, ka reakcijas pamatā var būt imūnsistēmas mehānisms, kontrolpunkta inhibitoriem paradoksāli izraisot imūno nomākšanu, nevis imūno atbildi.
Ir ierosināts, ka Fc receptoriem (olbaltumvielām uz imūnsistēmas šūnu virsmas, ko sauc par makrofāgiem un kas saista antivielas), var būt nozīme. Tika konstatēts, ka to cilvēku audzēju paraugos, kuri piedzīvoja hiperprogresiju, ir lielāks ar audzēju saistīto makrofāgu skaits (makrofāgi ir šūnas, kas ir imūnsistēmas daļa un atrodas audzēju apkārtnē vai "audzēja mikrovides" zonā). Teorija ir tāda, ka kontrolpunkta inhibitori var saistīties ar šo Fc receptoru makrofāgos, kaut kā liekot tiem rīkoties tādā veidā, lai veicinātu audzēja augšanu.
Tas nozīmē, ka precīzs mehānisms joprojām nav zināms, un tiek veikti pētījumi, kas, cerams, ļaus pētniekiem izpētīt veidus, kā prognozēt hiperprogresijas rašanās laiku, un atrast veidus, kā novērst šo parādību.
Riska faktori
Diemžēl pašlaik nav vienkāršu testu (biomarķieru), lai prognozētu, kuriem pacientiem var būt hiperprogresija, lai gan ir atzīmēti daži iespējamie riska faktori. Dažos pētījumos hiperprogresija ir biežāk sastopama cilvēkiem, kuriem ir lielāks audzēju slogs (lielāki audzēji vai lielāks metastāžu skaits), bet citiem nav. Daži ir atklājuši, ka tas ir biežāk sastopams cilvēkiem ar sliktu snieguma statusu, bet citi nav. Ar galvas un kakla vēzi tas, šķiet, ir biežāk sastopams gados vecākiem cilvēkiem (bet tas nav redzams citos pētījumos), kā arī cilvēkiem, kuri atkārtojas apgabalos, kas iepriekš ārstēti ar radiāciju.
Pārbaudes, lai prognozētu, kurš, visticamāk, reaģēs uz kontrolpunkta inhibitoriem (piemēram, PD-L1 līmeni), šķiet, nav saistīts (pašlaik) ar hiperprogresiju.
Īpašas ģenētiskās izmaiņas audzēja šūnās
Cilvēkiem, kuriem ir audzēji, kuriem ir īpašas ģenētiskas izmaiņas (tādas izmaiņas kā mutācijas un pārkārtošanās), šķiet, ir lielāks risks, ka viņiem būs hiperprogresija.
Cilvēkiem, kuriem ir audzēji, kuriem ir EGFR mutācijas, vienā pētījumā, visticamāk, būs hiperprogresija, biežums ir 20%. Risks bija ievērojami lielāks cilvēkiem, kuriem bija MDM2 amplifikācijas (50%) un MDM4 amplifikācijas (67%). Šķiet, ka audzēji ar DNMT3A izmaiņām palielina risku.
Genomisko izmaiņu, piemēram, EGFR inhibitoru, pārbaude pašlaik ir ieteicama visiem, kam ir nesīkšūnu plaušu vēzis, īpaši plaušu adenokarcinoma, bet to parasti neveic visiem, kam ir audzēji, kurus ārstē ar imūnterapiju, un tāpēc ir daudz jāmācās. . Plašāka testu, piemēram, nākamās paaudzes sekvencēšana (testi, kas pārbauda lielu skaitu iespējamo audzēju ģenētisko izmaiņu), izmantošana var palīdzēt definēt šos, kā arī citus ģenētiskos riska faktorus nākotnē.
Diagnoze
Hiperprogresijas diagnoze var būt sarežģīta. Tā kā kontrolpunkta inhibitori dažkārt var izraisīt ilgstošu reakciju, ir svarīgi nepāriet pie diagnozes un pārtraukt ārstēšanu pārāk ātri. Tajā pašā laikā, tā kā hiperprogresija ir saistīta ar zemāku izdzīvošanu, ir svarīgi to noķert pēc iespējas ātrāk. Par hiperprogresēšanu var būt aizdomas vai nu, ja attēlveidošanas pētījumos šķiet, ka audzējs palielinās, vai arī tad, ja cilvēkam ievērojami pasliktinās simptomi.
Kad tas notiek?
Hiperprogresija var notikt ātri, un tā ir dokumentēta jau divās dienās pēc imūnterapijas devas ievadīšanas. 2019. gada gadījuma ziņojumā tika atzīmēts pacients ar plaušu vēzi, kuram divas dienas pēc Keytruda saņemšanas plaušu audzēja lielums palielinājās no 40 milimetriem līdz 57 milimetriem.
Biopsijas secinājumi
Audzēja biopsija, kas, šķiet, ir hiperprogresējoša, var palīdzēt atšķirt pseidoprogresiju no hiperprogresijas, bet ir invazīva. Tāpēc diagnozes noteikšanai visbiežāk tiek izmantots klīniskais vērtējums.
Ir izvirzīta iespēja izmantot šķidros biopsijas paraugus (asins analīzes, lai meklētu cirkulējošu audzēja DNS bez šūnām), lai gan tas joprojām nav labi saprotams. Lai gan ir paredzēts, ka DNS bez šūnām vajadzētu samazināties, ja tā ir pseidoprogresija, un palielināties, ja tā ir hiperprogresija, lai atbildētu uz šo jautājumu, ir nepieciešami klīniskie pētījumi.
Simptomi pret attēlveidošanas pētījumiem
Personas vispārējās veselības un simptomu novērtējums ir kritisks, nosakot hiperprogresijas diagnozi.
Ja attēlveidošanas testos tiek konstatēts audzēja lieluma pieaugums (un / vai metastāžu palielināšanās), tas ir jāsaista ar klīniskajiem simptomiem. Ja simptomi pasliktinās (piemēram, pastiprinātas sāpes, vispārējās veselības pasliktināšanās utt.), Imūnterapijas zāļu lietošana var būt nekavējoties jāpārtrauc. Tomēr, ja cilvēki šķiet stabili vai uzlabojas attiecībā uz simptomiem, imūnterapiju bieži var piesardzīgi turpināt, bieži apmeklējot simptomus un skenēšanu.
Ja simptomi pasliktinās, attēlveidošanas testi būs jāveic uzreiz. Audzēja lieluma palielināšanās var liecināt par hiperprogresiju. Pat ja skenēšana ir normāla, būs jāapsver citu pasliktināšanās cēloņu (piemēram, imūnterapijas zāļu blakusparādību) novērtējums.
Katrs cilvēks noteikti ir atšķirīgs, un, pieņemot lēmumus par imūnterapijas turpināšanu vai pārtraukšanu, būs jāaplūko indivīda īpašā situācija.
Diferenciāldiagnoze
Gan pseidoprogresija, gan intersticiāla plaušu slimība (iespējama imūnterapijas komplikācija) agri var šķist līdzīga hiperprogresijai, un tās jāņem vērā diferenciāldiagnozē.
Pārvaldība un ārstēšana
Ja ir nopietnas aizdomas par hiperprogresāciju, imūnterapija nekavējoties jāpārtrauc. Nākamie soļi tomēr nav precīzi definēti, jo phemonenon ir salīdzinoši jauns. Turklāt pēc hiperprogresijas rašanās daudzi cilvēki ir ļoti slimi un, iespējams, labi nepieļauj papildu terapiju. Parasti tiek uzskatīts, ka tūlītēja ķīmijterapijas zāļu (piemēram, Taxol (paklitaksels)) lietošana, kas ietekmē šūnu ciklu, var būt nākamais solis tiem, kuri spēj panest turpmāku ārstēšanu.
Prognoze
Kā atzīmēts iepriekš, hiperprogresija ietver ne tikai straujāku audzēja augšanu, bet arī zemāku izdzīvošanas līmeni, nekā būtu sagaidāms citādi (vismaz vienā pētījumā).
Profilakse
Pašlaik ir grūti paredzēt, kam attīstīsies hiperprogresija attiecībā uz imūnterapijas zālēm, un tāpēc, kad jāšaubās par šo zāļu lietošanu. Nav arī zināms, vai pastāv citi veidi, kā samazināt risku. Ir bijušas zināmas bažas par paaugstinātu hiperprogresijas līmeni cilvēkiem, kuriem ir EGFR mutācijas, taču lielākā daļa pētnieku neuzskata, ka tas ir iemesls, lai pilnībā izvairītos no narkotikām. Turpretī joprojām ir jāapsver iespēja, ka šo zāļu lietošana var izraisīt ilgstošu reakciju (un palielināt dzīves ilgumu).
Vārds no Verywell
Hiperprogresija ir izaicinošs notikums, kas kļūst arvien vairāk noraizējies, plaši pieņemot imūnterapijas zāles vēža ārstēšanai. No vienas puses, nekavējoties pārtrauciet kontrolpunkta inhibitoru darbību, ja hiperprogresija notiek kritiskā stāvoklī, jo stāvoklis var mazināt izdzīvošanu, taču ir svarīgi nemest proverbālo bērnu kopā ar vannas ūdeni; ja tā ir pseidoprogresija, nevis hiperprogresija, zāļu lietošanas pārtraukšana var pārtraukt potenciāli dzīvības glābšanas terapiju.
Tā kā pašlaik nav vienkārša diagnostikas testa, kas hiperprogresiju varētu atšķirt no pseidoprogresijas vai citām imūnterapijas zāļu blakusparādībām, ir nepieciešams rūpīgs un individuāls klīniskais vērtējums.
Šis pats klīniskais spriedums ir nepieciešams, izlemjot, vai lietot imūnterapijas zāles tiem, kuriem var būt lielāks risks; piemēram, tiem, kuriem ir audzēji ar EGFR mutācijām vai MDM2 / MDM4 izmaiņām. Labāka izpratne par hiperprogresijas biežumu salīdzinājumā ar ilgstošu reakciju biežumu cilvēkiem, kuriem ir šīs izmaiņas, var padarīt to skaidrāku.
Tuvākajā nākotnē mēs, iespējams, uzzināsim daudz vairāk. Šķidro biopsiju, kā arī audzēju biopsiju novērtēšana hiperprogresijas laikā palīdzēs pētniekiem labāk izprast pamatā esošo mehānismu. Turpmākie pētījumi, cerams, arī palīdzēs ārstiem labāk prognozēt, kam var rasties vai nevar attīstīties šī nopietnā vēža ārstēšanas komplikācija. Tiek arī domāts, ka zāles hiperprogresijas neitralizēšanai (piemēram, MDM2 inhibitori) nākotnē varētu būt iespēja.